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hPSC由来の肺オルガノイドを用いた候補COVID-19治療薬の同定
Identification of Candidate COVID-19 Therapeutics using hPSC-derived Lung Organoids.
PMID: 32511403 PMCID: PMC7263550. DOI: 10.1101/2020.05.05.079095.
抄録
SARS-CoV-2 ウイルスは、すでに 350 万人以上の COVID-19 症例を引き起こし、世界で 25 万人の死亡者を出している。SARS-CoV-2ウイルスを研究するためには、ヒト疾患関連細胞を用いた新規モデルの構築が急務であり、ウイルス生物学の重要な特徴を理解し、薬剤スクリーニングを容易にすることが求められています。SARS-CoV-2の一次感染は呼吸器系であるため、我々はヒト多能性幹細胞（hPSCs）を用いた肺オルガノイドモデルを開発した。肺オルガノイド、特に肺胞型II型細胞はACE2を発現し、SARS-CoV-2感染に寛容であった。SARS-CoV-2感染後のトランスクリプトーム解析では、ヒトCOVID-19肺感染症で観察されたものと同様に、I/III型インターフェロンシグナル伝達をほとんど伴わないケモカインやサイトカインの強力な誘導が明らかになった。hPSC 由来の肺オルガノイドを用いた高スループットのスクリーニングを行い、SARS-CoV-2 の侵入阻害剤としてイマチニブとマイコフェノール酸を含む FDA 承認の薬剤候補を同定した。これらの薬剤を生理的に適切なレベルで前処理または後処理することで、hPSC 由来の肺オルガノイドの SARS-CoV-2 感染が減少した。これらのデータは、SARS-CoV-2に感染したhPSC由来肺細胞がヒトCOVID-19疾患のモデルとなり得ることを示しており、COVID-19臨床試験で再利用される可能性があり、COVID-19臨床試験のために検討されるべきFDA承認薬をスクリーニングするための貴重なリソースを提供するものであることを示している。
The SARS-CoV-2 virus has caused already over 3.5 million COVID-19 cases and 250,000 deaths globally. There is an urgent need to create novel models to study SARS-CoV-2 using human disease-relevant cells to understand key features of virus biology and facilitate drug screening. As primary SARS-CoV-2 infection is respiratory-based, we developed a lung organoid model using human pluripotent stem cells (hPSCs) that could be adapted for drug screens. The lung organoids, particularly aveolar type II cells, express ACE2 and are permissive to SARS-CoV-2 infection. Transcriptomic analysis following SARS-CoV-2 infection revealed a robust induction of chemokines and cytokines with little type I/III interferon signaling, similar to that observed amongst human COVID-19 pulmonary infections. We performed a high throughput screen using hPSC-derived lung organoids and identified FDA-approved drug candidates, including imatinib and mycophenolic acid, as inhibitors of SARS-CoV-2 entry. Pre- or post-treatment with these drugs at physiologically relevant levels decreased SARS-CoV-2 infection of hPSC-derived lung organoids. Together, these data demonstrate that hPSC-derived lung cells infected by SARS-CoV-2 can model human COVID-19 disease and provide a valuable resource to screen for FDA-approved drugs that might be repurposed and should be considered for COVID-19 clinical trials.