ラット関節リウマチモデルにおける末梢性侵害受容体のFcγRI共役シグナル伝達は関節痛を媒介している

FcγRI-coupled signaling in peripheral nociceptors mediates joint pain in a rat model of rheumatoid arthritis.

• Fan Liu
• Xinhua Shen
• Si Su
• Huan Cui
• Yehong Fang
• Tao Wang
• Lianfeng Zhang
• Yuguang Huang
• Chao Ma

抄録

目的:

関節リウマチ（RA）は多くの場合、関節痛や炎症を伴う。これまでの研究では、抗原誘発性関節炎（AIA）モデルの齧歯類において、機能的なFcγRIが後根神経節ニューロンに発現しており、疼痛に関与している可能性があることが示されていた。本研究では、AIAにおける関節痛発症における侵害受容性神経細胞FcγRI共役型シグナル伝達の役割を明らかにすることを目的とした。

OBJECTIVE: Rheumatoid arthritis (RA) is often accompanied by joint pain and inflammation. Previous studies demonstrated that functional FcγRI was expressed in dorsal root ganglion neurons, and might contribute to pain in rodent models of antigen-induced arthritis (AIA). This study was performed to elucidate the roles of nociceptive neuronal FcγRI-coupled signaling in the development of joint pain in AIA.

方法:

RNAシーケンスは、AIAのラットモデルにおける後根神経節（DRG）のトランスクリプトームプロファイルの変化を調べるために使用されました。また、ラットの神経細胞に特異的なFcgr1a条件付きノックアウト（CKO）ラットを作製し、ラットとPirt特異的Cre株を交配させた。AIA後の野生型ラットとCKOラットの違いを評価するために、行動学的、形態学的、分子学的研究を行った。

METHODS: RNA sequencing was used to investigate the transcriptome profile changes in the dorsal root ganglion (DRG) in a rat model of AIA. A primary sensory neuron-specific Fcgr1a conditional knockout (CKO) rat was established by crossing rats carrying a loxP-flanked Fcgr1a with a Pirt-specific Cre line. Behavioral, morphological and molecular studies were conducted to evaluate the differences between wild-type and CKO rats after AIA.

結果:

まず、AIAではDRGのトランスクリプトームプロファイルが変化し、FcγRI関連シグナル伝達経路の下流にある多くの重要なタンパク質が関与していることを明らかにした。CKOラットでは、野生型ラットと比較して、IgG-免疫複合体による急性疼痛とAIAによる疼痛の両方が緩和された。さらに、AIA誘発性のDRGにおけるFcγRI関連シグナル伝達の活性化は、CKOラットで有意に減少した。さらに、CKOラットではAIA後の関節の腫脹が減少していた。

RESULTS: We first showed that AIA induced a transcriptome profile change in the DRG, involving a number of key proteins downstream of the FcγRI-related signaling pathway. Compared to the wild-type rats, both the IgG-immune complex-induced acute pain and AIA-induced pain were alleviated in CKO rats. Moreover, the AIA-induced activation of FcγRI-related signaling in DRGs was significantly reduced in CKO rats. In addition, CKO rats showed attenuated joint swelling after AIA.

結論:

これらの結果は、DRGニューロンにおけるFcγRI共役シグナルの活性化が、AIAにおける関節痛の発症に重要な役割を果たしていることを示している。これらの知見は、病態における末梢神経系と免疫系の相互作用についての新たな知見を提供し、関節リウマチにおける疼痛治療のためのバイオターゲットの可能性を示唆するものである。

CONCLUSION: These results indicate that activation of FcγRI-coupled signaling in DRG neurons plays an important role in the development of joint pain in AIA. Our findings may provide novel insights into the interactions between the peripheral nervous system and the immune system in pathological conditions, and might suggest potential biotargets for the treatment of pain in RA.

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