成長・分化因子-15（GDF-15）。バイオマーカーから新たな標的となる免疫チェックポイントへ

Growth/Differentiation Factor-15 (GDF-15): From Biomarker to Novel Targetable Immune Checkpoint.

• Jörg Wischhusen
• Ignacio Melero
• Wolf Herman Fridman

抄録

成長分化因子-15（GDF-15）は、マクロファージ阻害性サイトカイン-1とも呼ばれ、形質転換成長因子βスーパーファミリーの発散メンバーである。生理的発現は、ヒトのほとんどの体細胞組織ではほとんど検出されませんが、GDF-15は胎盤に豊富に存在します。また、GDF-15はストレス条件下でしばしば誘導され、細胞や組織の恒常性を維持しているように見えるが、加齢とともにGDF-15の血中濃度が適度に上昇することが観察されている。GDF-15の血中濃度の上昇は、炎症、心筋虚血、特に癌などの病理学的状態と関連しています。そのため、GDF-15は疾患予後のバイオマーカーとして広く研究されています。メカニズム的には、脳幹に制限されたGDF-15受容体GFRAL（グリアル細胞由来神経栄養因子[GDNF]ファミリー受容体α-like）を介して食欲不振が誘導されることがよく知られています。GDF-15とGFRALは、このようにして代謝介入のための魅力的なターゲットとなっている。しかし、GDF-15が媒介するいくつかの効果（妊娠中の生理的な役割を含む）は、記載された経路を介して説明することが困難である。そのため、GDF-15の代謝以外の作用をよりよく理解する必要があります。その免疫調節の可能性に特に重点を置いて、このレビューでは、妊娠中と心筋梗塞、自己免疫疾患、そして具体的には癌を含む病理学的状態におけるGDF-15の役割について議論します。重要なことは、バイオマーカーとしてのGDF-15の強い予測値が、その免疫調節機能と関連している可能性があることである。以上のように、GDF-15は免疫チェックポイントとして機能しており、がん免疫療法の新たなターゲットであるという仮説を支持するものである。

Growth/differentiation factor-15 (GDF-15), also named macrophage inhibitory cytokine-1, is a divergent member of the transforming growth factor β superfamily. While physiological expression is barely detectable in most somatic tissues in humans, GDF-15 is abundant in placenta. Elsewhere, GDF-15 is often induced under stress conditions, seemingly to maintain cell and tissue homeostasis; however, a moderate increase in GDF-15 blood levels is observed with age. Highly elevated GDF-15 levels are mostly linked to pathological conditions including inflammation, myocardial ischemia, and notably cancer. GDF-15 has thus been widely explored as a biomarker for disease prognosis. Mechanistically, induction of anorexia via the brainstem-restricted GDF-15 receptor GFRAL (glial cell-derived neurotrophic factor [GDNF] family receptor α-like) is well-documented. GDF-15 and GFRAL have thus become attractive targets for metabolic intervention. Still, several GDF-15 mediated effects (including its physiological role in pregnancy) are difficult to explain via the described pathway. Hence, there is a clear need to better understand non-metabolic effects of GDF-15. With particular emphasis on its immunomodulatory potential this review discusses the roles of GDF-15 in pregnancy and in pathological conditions including myocardial infarction, autoimmune disease, and specifically cancer. Importantly, the strong predictive value of GDF-15 as biomarker may plausibly be linked to its immune-regulatory function. The described associations and mechanistic data support the hypothesis that GDF-15 acts as immune checkpoint and is thus an emerging target for cancer immunotherapy.

Copyright © 2020 Wischhusen, Melero and Fridman.