DM1 マウス骨格筋における Staufen1 の過剰発現は、ジストロフィーおよび萎縮性の特徴を悪化させる

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Hum. Mol. Genet..2020 Jun;ddaa111. doi: 10.1093/hmg/ddaa111.Epub 2020-06-05.

DM1 マウス骨格筋における Staufen1 の過剰発現は、ジストロフィーおよび萎縮性の特徴を悪化させる

Overexpression of Staufen1 in DM1 mouse skeletal muscle exacerbates dystrophic and atrophic features.

Tara E Crawford Parks
Kristen A Marcellus
Christine Péladeau
Bernard J Jasmin
Aymeric Ravel-Chapuis

PMID: 32504084 DOI: 10.1093/hmg/ddaa111.

抄録

筋緊張性ジストロフィー1型（DM1）では、ジストロフィーミオトニカプロテインキナーゼ（DMPK）mRNAの3'UTRにおけるCUG拡張（CUGexp）がRNA結合タンパク質の恒常性に影響を与え、DM1の複数の症状を引き起こす。我々はこれまでに、DM1マウスや患者の骨格筋でStaufen1が増加し、成熟マウスの筋肉でStaufen1が持続的に発現するとミオパチーが進行することを報告してきた。ここで我々は、Staufen1 の発現量の上昇がこの疾患の筋病理学的特徴に寄与しているのではないかと仮説を立てた。興味深いことに、古典的なDM1マウスモデルであるHSALRでは、CUGexp転写物と内因性Staufen1のレベルが上昇しているにもかかわらず、明らかな萎縮は見られなかった。我々は、DM1 マウスモデル HSALR で Staufen1 をさらに過剰発現させると、PTEN の増加を介して Akt シグナルの阻害を介して萎縮症を引き起こすことを報告した。興味深いことに、我々はまた、Staufen1が野生型およびDM1骨格筋においてMBNL1およびCELF1の発現を制御していることを示しています。これらの新しい DM1 マウスモデルから得られたデータは、Staufen1 が DM1 の進行性筋消耗に影響を与える萎縮関連遺伝子としての役割を示す証拠を提供している。これらの知見は、Staufen1 の治療標的およびバイオマーカーとしての可能性を強調しています。

In Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1), the CUG expansion (CUGexp) in the 3'UTR of the dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) mRNAs affects the homeostasis of RNA-binding proteins, causing the multiple symptoms of DM1. We have previously reported that Staufen1 is increased in skeletal muscles from DM1 mice and patients, and that sustained Staufen1 expression in mature mouse muscle causes a progressive myopathy. Here, we hypothesized that the elevated levels of Staufen1 contributes to the myopathic features of the disease. Interestingly, the classic DM1 mouse model HSALR lacks overt atrophy while expressing CUGexp transcripts and elevated levels of endogenous Staufen1, suggesting a lower sensitivity to atrophic signaling in this model. We report that further overexpression of Staufen1 in the DM1 mouse model HSALR, causes a myopathy via inhibition of Akt signaling through an increase in PTEN, leading to the expression of atrogenes. Interestingly, we also show that Staufen1 regulates the expression of MBNL1 and CELF1 in wild-type and DM1 skeletal muscle. Together, data obtained from these new DM1 mouse models provide evidence for the role of Staufen1 as an atrophy-associated gene that impacts progressive muscle wasting in DM1. Accordingly, our findings highlight the potential of Staufen1 as a therapeutic target and biomarker.