インスリン様成長因子-1とmTORC1シグナル伝達が照射損傷後の腸管再生反応を促進することを明らかにした

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Cell Mol Gastroenterol Hepatol.2020 Jun;S2352-345X(20)30089-8. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.05.013.Epub 2020-06-02.

インスリン様成長因子-1とmTORC1シグナル伝達が照射損傷後の腸管再生反応を促進することを明らかにした

Insulin-like Growth Factor-1 and mTORC1 Signaling Promote the Intestinal Regenerative Response After Irradiation Injury.

Natacha Bohin
Kevin P McGowan
Theresa M Keeley
Elizabeth A Carlson
Kelley S Yan
Linda C Samuelson

PMID: 32502530 DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.05.013.

抄録

腸管クリプトは、クリプト基底柱状幹細胞（CBC）の損失から損傷を受けた後に再生するための驚くべき能力を持っています。損傷後には、切片基底柱状幹細胞（FSC）が活性化されて上皮を補充し、失われた切片基底柱状幹細胞に取って代わることができる。我々の目的は、クリプト修復のための造血幹細胞を活性化するためのインスリン様成長因子-1（IGF-1）の役割を評価することであった。

BACKGROUND & AIMS: Intestinal crypts have a remarkable capacity to regenerate after injury from loss of crypt base columnar (CBC) stem cells. After injury, facultative stem cells (FSCs) are activated to replenish the epithelium and replace lost CBCs. Our aim was to assess the role of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) to activate FSCs for crypt repair.

方法:

成体マウスの全身12Gyγ線照射後に腸の再生応答を測定した。IGF-1シグナルまたはその下流エフェクターであるラパマイシン複合体1(mTORC1)は、それぞれBMS-754807またはラパマイシンを投与することにより阻害された。誘導性Rptor遺伝子欠失マウスを用いて、腸管上皮におけるmTORC1シグナル伝達の役割を試験した。照射後のFSC活性化は、系統トレーシングにより測定した。

METHODS: The intestinal regenerative response was measured after whole body 12-Gy γ-irradiation of adult mice. IGF-1 signaling or its downstream effector mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) was inhibited by administering BMS-754807 or rapamycin, respectively. Mice with inducible Rptor gene deletion were studied to test the role of mTORC1 signaling in the intestinal epithelium. FSC activation post-irradiation was measured by lineage tracing.

結果:

照射後2日目にIGF-1を含む成長因子の発現が協調的に増加し、4日目にはクリプト修復の再生段階でmTORC1活性が急増することが観察された。IGF-1はクリプト周囲間葉系細胞に局在し、IGF-1受容体はクリプト前駆細胞に広く発現していた。BMS-754807によるIGF-1シグナル伝達の阻害は、12Gy照射後のクリプトの再生を阻害したが、ホメオスタシスには影響を与えなかった。同様に、成長因子サージ時のmTORC1のラパマイシン阻害は再生反応を鈍化させた。Villin-CreER;Rptorマウスの解析により、上皮のmTORC1シグナル伝達がクリプト再生に必須であることが示された。また、Bmi1標識細胞からの系統解析により、ラパマイシンが照射後のFSC活性化を阻害することが示された。

RESULTS: We observed a coordinate increase in growth factor expression, including IGF-1, at 2 days post-irradiation, followed by a surge in mTORC1 activity during the regenerative phase of crypt repair at day 4. IGF-1 was localized to pericryptal mesenchymal cells, and IGF-1 receptor was broadly expressed in crypt progenitor cells. Inhibition of IGF-1 signaling via BMS-754807 treatment impaired crypt regeneration after 12-Gy irradiation, with no effect on homeostasis. Similarly, rapamycin inhibition of mTORC1 during the growth factor surge blunted the regenerative response. Analysis of Villin-CreER;Rptor mice showed that epithelial mTORC1 signaling was essential for crypt regeneration. Lineage tracing from Bmi1-marked cells showed that rapamycin blocked FSC activation post-irradiation.

結論:

我々の研究は、mTORC1を介したIGF-1シグナル伝達がクリプト再生を促進していることを示している。我々は、IGF-1の放出がFSCのmTORC1を刺激し、失われたCBCを再生することを提案している。

CONCLUSIONS: Our study shows that IGF-1 signaling through mTORC1 drives crypt regeneration. We propose that IGF-1 release from pericryptal cells stimulates mTORC1 in FSCs to regenerate lost CBCs.