強力な内向き整流型カリウムチャネルにおけるポリアミンブロックの電圧依存性についての計算科学的洞察

Computational Insights Into Voltage Dependence of Polyamine Block in a Strong Inwardly Rectifying K Channel.

• Xingyu Chen
• Michael Bründl
• Theres Friesacher
• Anna Stary-Weinzinger

抄録

内向きに整流するカリウム（K）チャネルは、細胞の興奮性とKイオンの恒常性を制御する上で重要な役割を果たしている。生理的条件下では、Kチャネルは、Kの平衡電位に負の電位では大きなKの流入を許容するが、Kの平衡電位に正の電位では、細胞質ポリアミンによる外向きのKフラックスの電圧依存的なブロックのために、ほとんど外向きの電流を許容しない。これらのポリカチオン性分子は、細胞内側からKチャネルの孔に入ります。これらの分子は、脱分極電位でのチャネルを介したKイオンの動きをブロックし、それによって、例えば、心活動電位の長いプラトー相を確実にする。これらの電荷を帯びた分子がどの程度深くまで細孔内を移動するのか、また、どのようにして急峻な電圧依存性が生じるのかについての重要な疑問は未だに解明されていない。最近、GIRK2(=Kir3.2)の結晶構造を用いたMDシミュレーションにより、Kチャネルの伝導機構に関するこれまでにない詳細が明らかになった。ここでは、強い内向き整流性を持つKチャネルGIRK2の導電状態を出発点として、印加磁場を用いたMDシミュレーションを用いて、パトレシンの電圧依存性ブロックについての詳細な知見を提供する。μsの長さのシミュレーションにより、細孔内でのプトレシンの結合部位の詳細を明らかにし、電圧依存性の整流は二重のメカニズムから生じることを示唆した。

Inwardly rectifying potassium (K) channels play important roles in controlling cellular excitability and K ion homeostasis. Under physiological conditions, K channels allow large K influx at potentials negative to the equilibrium potential of K but permit little outward current at potentials positive to the equilibrium potential of K, due to voltage dependent block of outward K flux by cytoplasmic polyamines. These polycationic molecules enter the K channel pore from the intracellular side. They block K ion movement through the channel at depolarized potentials, thereby ensuring, for instance, the long plateau phase of the cardiac action potential. Key questions concerning how deeply these charged molecules migrate into the pore and how the steep voltage dependence arises remain unclear. Recent MD simulations on GIRK2 (=Kir3.2) crystal structures have provided unprecedented details concerning the conduction mechanism of a K channel. Here, we use MD simulations with applied field to provide detailed insights into voltage dependent block of putrescine, using the conductive state of the strong inwardly rectifying K channel GIRK2 as starting point. Our µs long simulations elucidate details about binding sites of putrescine in the pore and suggest that voltage-dependent rectification arises from a dual mechanism.

Copyright © 2020 Chen, Bründl, Friesacher and Stary-Weinzinger.