ヘキソキナーゼ2は、光受容体の発生には不必要であるが、加齢や網膜外ストレス時の生存には必要である

Hexokinase 2 is dispensable for photoreceptor development but is required for survival during aging and outer retinal stress.

• Eric Weh
• Zuzanna Lutrzykowska
• Andrew Smith
• Heather Hager
• Mercy Pawar
• Thomas J Wubben
• Cagri G Besirli

抄録

光受容体の死は、多くの網膜変性疾患における視力低下の最終的な原因である。光受容体の健康と機能を延長するための新しい治療法を特定することは、網膜変性疾患に苦しむ患者の視力と生活の質を向上させる可能性がある。視細胞は、好気性解糖を介してグルコースの大部分を処理するという点で、他のニューロンにはない代謝的な特徴を持っている。好気性解糖の主な制御因子の一つは、ヘキソキナーゼ2（HK2）である。グルコースをグルコース-6-リン酸にリン酸化する酵素的機能の他に、HK2はAKTシグナル伝達を介したアポトーシスシグナル伝達の制御など、非酵素的な役割も持っています。光受容体の恒常性におけるHK2の役割を決定することは、代謝ストレス時の光受容体の生存率を高めるために神経保護剤を標的とすることができる新規なシグナル伝達経路を特定する可能性がある。ここでは、実験的網膜剥離の後、p-AKTがアップレギュレートされ、HK2がミトコンドリアに転座することを示している。661W光受容体様細胞におけるAKTリン酸化の阻害は、ミトコンドリアHK2の細胞質への転座、カスパーゼ活性の増加、細胞生存率の低下をもたらす。HK2を欠いた棒状光受容体はHK1をアップレギュレートし、正常に発育するように見える。興味深いことに、実験的網膜剥離モデルでは、HK2を欠損した光受容体は急性栄養欠乏に対してより感受性が高いことがわかった。さらに、HK2は加齢に伴う光受容体の保存にも重要な役割を果たしているようである。我々は、HK2を欠失させても網膜のグルコース代謝はほとんど変化しないことを示し、HK2の非酵素的役割が光受容体の健康維持に重要であることを示唆している。これらの結果は、HK2の発現が急性栄養ストレスや老化の間に光受容体を維持するために重要であることを示唆している。より具体的には、p-AKTを介したHK2のミトコンドリア表面への転座が、急性および慢性ストレスから感光体を保護するために重要である可能性がある。

Photoreceptor death is the ultimate cause of vision loss in many retinal degenerative conditions. Identifying novel therapeutic avenues for prolonging photoreceptor health and function has the potential to improve vision and quality of life for patients suffering from degenerative retinal disorders. Photoreceptors are metabolically unique among other neurons in that they process the majority of their glucose via aerobic glycolysis. One of the main regulators of aerobic glycolysis is hexokinase 2 (HK2). Beyond its enzymatic function of phosphorylating glucose to glucose-6-phosphate, HK2 has additional non-enzymatic roles, including the regulation of apoptotic signaling via AKT signaling. Determining the role of HK2 in photoreceptor homeostasis may identify novel signaling pathways that can be targeted with neuroprotective agents to boost photoreceptor survival during metabolic stress. Here we show that following experimental retinal detachment, p-AKT is upregulated and HK2 translocates to mitochondria. Inhibition of AKT phosphorylation in 661W photoreceptor-like cells results in translocation of mitochondrial HK2 to the cytoplasm, increased caspase activity, and decreased cell viability. Rod-photoreceptors lacking HK2 upregulate HK1 and appear to develop normally. Interestingly, we found that HK2-deficient photoreceptors are more susceptible to acute nutrient deprivation in the experimental retinal detachment model. Additionally, HK2 appears to be important for preserving photoreceptors during aging. We show that retinal glucose metabolism is largely unchanged after HK2 deletion, suggesting that the non-enzymatic role of HK2 is important for maintaining photoreceptor health. These results suggest that HK2 expression is critical for preserving photoreceptors during acute nutrient stress and aging. More specifically, p-AKT mediated translocation of HK2 to the mitochondrial surface may be critical for protecting photoreceptors from acute and chronic stress.