ペメトレキセド化学療法が患者肺由来腫瘍異種移植（PDX）マウスモデルの腸内マイクロバイオータおよび腸内炎症に及ぼす影響

Impact of pemetrexed chemotherapy on the gut microbiota and intestinal inflammation of patient-lung-derived tumor xenograft (PDX) mouse models.

• Cindy Pensec
• Florence Gillaizeau
• Dominique Guenot
• Anne Bessard
• Thomas Carton
• Sébastien Leuillet
• Mario Campone
• Michel Neunlist
• Hervé M Blottière
• Françoise Le Vacon

抄録

化学療法は、進行がんに対するゴールドスタンダードであることに変わりはない。非小細胞肺がんに使用される化学療法剤であるペメトレキセドは、患者に重大な副作用を誘発する可能性がある。化学療法剤の有効性および/または毒性における微生物叢の役割は実証されているが，ペメトレキセドの腸内微生物叢および消化管炎症への影響については不明な点が多い．本研究の目的は、免疫不全マウスにおけるペメトレキセドと腫瘍移植片の腸内細菌叢組成への影響を評価することであった。処置前、24時間後、1週間後の糞便微生物叢組成をメタバーコーディングで調べた。大腸上皮バリアの完全性を組織学的検査、腸管透過性測定、および選択されたサイトカインの定量により評価した。腫瘍移植片は、マイクロバイオータ組成にいくつかの変動を誘導した。ペメトレキセドは、腸内細菌科とFirmicutes属の3科（Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Streptococcaceae）の相対的な存在量をさらに増加させた。また、ペメトレキセドは上皮バリアの完全性を有意に変化させ、初期の炎症と関連していた。このパイロット研究では、肺腫瘍移植片とペメトレキセドの関連性が微生物叢の組成に変化をもたらすことが示された。このような情報は、化学療法が微生物叢に及ぼす影響についての知見を高めるものであり、将来的には副作用を最小限に抑え、治療効果を向上させるのに役立つ可能性がある。

Chemotherapy remains the gold standard for advanced cancer. Pemetrexed, a chemotherapeutic agent used in non-small cell lung cancer, can induce significant side effects in patients. Although microbiota's role in the efficacy and/or toxicity of chemotherapy agents has been demonstrated, the impacts of pemetrexed on the gut microbiota and on gastrointestinal inflammation remain unknown. The objective of this study was to evaluate the impact of pemetrexed and the tumor graft on the gut microbiota composition in immunodeficient mice. The faecal microbiota composition was studied with metabarcoding before, 24-h and one week after treatment. The colon epithelial barrier integrity was evaluated by histological examination, intestinal permeability measurement, and selected cytokines quantification. The tumor graft induced some variations in the microbiota composition. Pemetrexed further increased the relative abundance of Enterobacteriaceae and 3 families from the Firmicutes phylum: Enterococcaceae, Lactobacillaceae and Streptococcaceae. Pemetrexed also significantly altered the epithelial barrier integrity, which was associated with early inflammation. This pilot study shows that the association of a lung tumor graft with pemetrexed causes an alteration in the microbiota composition. Such information increases our knowledge about the impact of chemotherapy on the microbiota, which could help to minimize side effects and improve therapeutic effectiveness in the future.