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トキソプラズマ・ゴンドイ中国I遺伝子型Wh6株感染は、GSK3βの活性化を介してタウのリン酸化を誘導し、海馬ニューロンのアポトーシスを引き起こす
Toxoplasma gondii Chinese I genotype Wh6 strain infection induces tau phosphorylation via activating GSK3β and causes hippocampal neuron apoptosis.
PMID: 32492398 DOI: 10.1016/j.actatropica.2020.105560.
抄録
トキソプラズマ・ゴンドイ（T. gondii）は、ヒトを含む多くの脊椎動物に感染する神経原虫であり、細胞内寄生虫である。最近の研究では、T. gondiiの感染がアルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患との関連性が指摘されています。また、アルツハイマー病ではタウの高リン酸化が神経線維のもつれ形成に重要な役割を果たしていることが明らかになっています。T. gondiiとADとの相互作用を理解するための研究が進められてきましたが、これまでに明確な成果は得られていませんでした。ここでは、マウスに中国1遺伝子型Wh6株（TgCtwh6）のT. gondiiを60日間感染させた。その結果、マウスの海馬組織では、脳内に組織嚢胞が形成され、神経細胞が損傷し、リン酸化タウ（p-tau）の発現が増加していることが確認された。同様に、TgCtwh6を用いた海馬ニューロン細胞株であるHT22細胞においても、p-tau、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）、リン酸化GSK3β（p-GSK3β）の発現がin vitroでアップレギュレートされていることを明らかにした。また、GSK3βを阻害するLiClを前処理したHT22細胞では、GSK3β, p-GSK3β, p-tauの発現が低下していた。これらのデータから、TgCtwh6感染後にp-GSK3βがタウのリン酸化を仲介している可能性が示唆された。さらに、TgCtwh6感染により、BaxやCaspase3の発現が増加し、Bcl-XLの発現が低下したHT22細胞では、初期アポトーシスと後期アポトーシスの両方が見られたことから、TgCtwh6感染後のタウリン酸化は、TgCtwh6感染後のタウリン酸化を仲介している可能性が示唆された。以上の結果から、TgCtwh6感染はGSK3βを活性化してタウのリン酸化を促進するだけでなく、海馬ニューロンのアポトーシスを促進することが示唆されました。今回の研究により、TgCtwh6が神経原線維症を誘発するメカニズムの一部が明らかになる可能性があります。
Toxoplasma gondii (T. gondii) is a neurophilic and intracellular parasite that can affect plenty of vertebrate animals, including humans. Recent researches indicate that T. gondii infection is associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease(AD). In addition, tau hyper-phosphorylation is a crucial event leading to the formation of nerve fiber tangles in AD. Despite the efforts to understand the interactions between T. gondii and AD, there are no clear results available so far. Here, we infected mice with the T. gondii of the Chinese 1 genotype Wh6 strain (TgCtwh6) for 60 days. Then we observed the formation of tissue cysts in the brain, the damage of neuron and the increased expression of phosphorylated tau (p-tau) in the hippocampal tissue of the mice. Similarly, we also found that p-tau, glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β), and phosphorylated GSK3β (p-GSK3β) were upregulated in vitro in TgCtwh6 challenged hippocampal neuron cell strain, HT22 cells. We noted a down-regulated expression of GSK3β,p-GSK3β, and p-tau in HT22 cells, which were pretreated with LiCl, an inhibitor of GSK3β. These data suggested that p-GSK3β may mediate tau phosphorylation after TgCtwh6 infection. Furthermore, TgCtwh6 infection also caused the increased expression of Bax and Caspase3, the decreased expression of Bcl-XL in HT22 cells, which had both early and late apoptosis. In all, our results indicated that TgCtwh6 infection not only led to phosphorylation of tau via activating GSK3β but also promoted hippocampal neuron apoptosis. Our research may partially reveal the mechanism with which TgCtwh6 induce neurofibrillary pathology.
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