P2RX7を薬理学的に阻害することで、炎症や線維化を抑制し、肝障害を改善する

Pharmacological inhibition of P2RX7 ameliorates liver injury by reducing inflammation and fibrosis.

• Bernat Baeza-Raja
• Andrew Goodyear
• Xiao Liu
• Kevin Lam
• Lynn Yamamoto
• Yingwu Li
• G Steven Dodson
• Toshi Takeuchi
• Tatiana Kisseleva
• David A Brenner
• Karim Dabbagh

抄録

損傷を受けた細胞から放出される細胞外アデノシン三リン酸（eATP）とそのプリン反応性受容体は、損傷後の重要なシグナル伝達ネットワークを構成している。NOD様受容体ファミリーピリンドメイン含有3（NLRP3）の活性化とIL-1β処理の主要なドライバーであるプリンリン作動性受容体P2X7（P2RX7）は、マウスの食事療法や化学療法による肝損傷モデルにおいて、肝損傷に関与することが示されています。しかし、P2RX7が非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に関与しているかどうか、また、どの細胞タイプがP2RX7の薬理学的阻害の主要な標的となっているかについては不明であった。本研究では、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）患者の肝臓では、P2RX7が浸潤性単球およびクッパファー細胞に発現していることを報告した。ヒト初代単離細胞を用いて、CD14+単球およびクッパファー細胞におけるP2RX7の発現が主にIL-1βの放出を媒介していることを明らかにした。さらに、単球およびクッパファー細胞におけるP2RX7の薬理学的阻害により、IL-1βの放出が阻害され、肝細胞のカスパーゼ3/7活性、IL-1βを介したCCL2およびCCL5ケモカイン遺伝子の発現と分泌、肝細胞のプロコラーゲン分泌が減少することを示した。その結果、化学的に誘発された非ヒト霊長類の肝線維化モデルにおいて、P2RX7阻害剤を投与することで、NASHの組織学的特徴が改善され、肝炎症と線維化を予防することができました。以上の結果から、NASHの病態におけるP2RX7の重要な役割が明らかになり、P2RX7がNASHの治療標的として有望であることが示唆されました。

Extracellular adenosine triphosphate (eATP) released by damaged cells, and its purinergic receptors, comprise a crucial signaling network after injury. Purinergic receptor P2X7 (P2RX7), a major driver of NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome activation and IL-1β processing, has been shown to play a role in liver injury in murine diet- and chemically-induced liver injury models. It is unclear, however, whether P2RX7 plays a role in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and which cell type is the main target of P2RX7 pharmacological inhibition. Here, we report that P2RX7 is expressed by infiltrating monocytes and resident Kupffer cells in livers from NASH-affected individuals. Using primary isolated human cells, we demonstrate that P2RX7 expression in CD14+ monocytes and Kupffer cells primarily mediates IL-1β release. In addition, we show that pharmacological inhibition of P2RX7 in monocytes and Kupffer cells, blocks IL-1β release, reducing hepatocyte caspase 3/7 activity, IL-1β-mediated CCL2 and CCL5 chemokine gene expression and secretion, and hepatic stellate cell (HSC) procollagen secretion. Consequently, in a chemically-induced nonhuman primate model of liver fibrosis, treatment with a P2RX7 inhibitor improved histological characteristics of NASH, protecting from liver inflammation and fibrosis. Taken together, these findings underscore the critical role of P2RX7 in the pathogenesis of NASH and implicate P2RX7 as a promising therapeutic target for the management of this disease.