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Hsp90/HIF1α経路阻害剤であるチェトミンは、肺がんの幹細胞と非幹細胞を効果的に標的としています
Chetomin, a Hsp90/HIF1α pathway inhibitor, effectively targets lung cancer stem cells and non-stem cells.
PMID: 32489150 DOI: 10.1080/15384047.2020.1763147.
抄録
非小細胞肺がん（NSCLC）は、腫瘍の再発や後天的な抵抗性のために、効果的な治療法には依然として抵抗性がある。がん幹細胞（CSC）は、再発や抵抗性のメカニズムの一つであると考えられており、その結果、有望な創薬標的と考えられています。我々は、CSCの有効成分であるチェトミンが、熱ショックタンパク質90/hypoxia-inducible factor 1 α（Hsp90/HIF1α）経路の活性を阻害することを報告した。また、チェトミンは、NSCLCのCSCCの球体形成（～nMの範囲で）、非CSCLC培養物および化学抵抗性サブラインの増殖（～μMの範囲で）を抑制しました。これらの濃度では、チェトミンはいくつかの臓器に由来する非がん細胞にわずかな影響を与えた。チェトミンは、自然肺癌モデル、フランク異種移植モデル、および腫瘍増殖フランク移植モデルにおいて、動物への観察可能な毒性を生じない用量で、腫瘍形成を著しく減少させた。チェトミンは、Hsp90やHsp70タンパク質レベルに影響を与えることなく、Hsp90-HIF1α結合相互作用を阻害することで、Hsp90/HIF1α経路の活性を阻害した。本研究では、チェトミンがHsp90/HIF1α経路阻害剤であり、強力で無毒なNSCLC CSC標的分子であることを提唱しています。
Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains recalcitrant to effective treatment due to tumor relapse and acquired resistance. Cancer stem cells (CSCs) are believed to be one mechanism for relapse and resistance and are consequently considered promising drug targets. We report that chetomin, an active component of , blocks heat shock protein 90/hypoxia-inducible factor 1 alpha (Hsp90/HIF1α) pathway activity. Chetomin also attenuated sphere-forming, a stem cell-like characteristic, of NSCLC CSCs (at ~ nM range) and the proliferation of non-CSCs NSCLC cultures and chemoresistant sublines (at ~ μM range). At these concentrations, chetomin exerted a marginal influence on noncancerous cells originating from several organs. Chetomin markedly decreased tumor formation in a spontaneous lung cancer model, flank xenograft models, and a tumor propagation flank implanted model at doses that did not produce an observable toxicity to the animals. Chetomin blocked Hsp90/HIF1α pathway activity via inhibiting the Hsp90-HIF1α binding interaction without affecting Hsp90 or Hsp70 protein levels. This study advocates chetomin as a Hsp90/HIF1α pathway inhibitor and a potent, nontoxic NSCLC CSC-targeting molecule.