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FMRP(1-297)-tatはFragile X症候群のモデルにおいて、イオンチャネルとシナプス機能を回復させる
FMRP(1-297)-tat restores ion channel and synaptic function in a model of Fragile X syndrome.
PMID: 32488011 PMCID: PMC7265297. DOI: 10.1038/s41467-020-16250-4.
抄録
Fragile X症候群は、Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP)の欠損に起因する。我々は、FMRPがCav3-Kv4イオンチャネル複合体のメンバーであり、小脳顆粒細胞のA型カリウム電流を制御してコケた繊維LTPを産生することが知られていることを明らかにした。モッシーファイバーLTPは、Fmr1ノックアウト（KO）マウスでは欠落していますが、FMRP（1-297）-tatペプチドによって復元されます。このペプチドは、さらに急速に血液脳関門を透過して小脳-皮質軸を越えて細胞に入り、タンパク質翻訳のバランスを少なくとも24時間回復させ、Open Field Testでの成体Fmr1 KOマウスの活動レベルの上昇を一過性に減少させます。これらのデータから、FMRP(1-297)-tatは、Fragile X症候群のモデルにおいて、タンパク質翻訳のレベルからシナプスの有効性と行動に至るまでの機能を改善できることが明らかになり、この遺伝性疾患の治療戦略の可能性が明らかになりました。
Fragile X Syndrome results from a loss of Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). We now show that FMRP is a member of a Cav3-Kv4 ion channel complex that is known to regulate A-type potassium current in cerebellar granule cells to produce mossy fiber LTP. Mossy fiber LTP is absent in Fmr1 knockout (KO) mice but is restored by FMRP(1-297)-tat peptide. This peptide further rapidly permeates the blood-brain barrier to enter cells across the cerebellar-cortical axis that restores the balance of protein translation for at least 24 h and transiently reduces elevated levels of activity of adult Fmr1 KO mice in the Open Field Test. These data reveal that FMRP(1-297)-tat can improve function from the levels of protein translation to synaptic efficacy and behaviour in a model of Fragile X syndrome, identifying a potential therapeutic strategy for this genetic disorder.