β-ナフトフラボンとエタノールがパーキンソン病モデルの神経変性におけるミトコンドリア機能障害を逆転させる

β-Naphthoflavone and Ethanol Reverse Mitochondrial Dysfunction in A Parkinsonian Model of Neurodegeneration.

• Jesus Fernandez-Abascal
• Elda Chiaino
• Maria Frosini
• Gavin P Davey
• Massimo Valoti

抄録

1-メチル-4-フェニルピリジニウム（MPP）は、ミトコンドリアの複合体Iを直接標的にしてドーパミン細胞の神経変性を促進するパーキンソン病誘導毒素である。近年、この神経変性疾患の発症には、CYP2D6や2E1などの一部のチトクロームP450（CYP）アイソフォームが関与している可能性があることが報告されている。CYP誘導が神経回復における役割を果たす可能性を研究するために、我々は、未分化神経芽腫SH-SY5Y細胞を、パーキンソン病の神経毒であるMPPに曝露する前と曝露中に、CYP誘導剤であるβ-ナフトフラボン（βNF）とエタノール（EtOH）で処理したin vitroモデルを設計した。細胞生存率におけるMPPの毒性効果は、βNFとEtOHの両方の処理で救済された。また、これは活性酸素種(ROS)産生の減少、ミトコンドリア融合動態の回復、およびミトコンドリア膜電位の回復によるものであったことを報告する。また、これらの治療法はまた、MPPによる抑制効果から複合体Iの活性を保護し、CYP誘導因子の神経保護的役割を示唆している。これらの結果は、CYPアイソザイムが異種生物のクリアランスや中枢神経系の恒常性維持に果たす役割について、新たな知見をもたらしている。

The 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP) is a parkinsonian-inducing toxin that promotes neurodegeneration of dopaminergic cells by directly targeting complex I of mitochondria. Recently, it was reported that some Cytochrome P450 (CYP) isoforms, such as CYP 2D6 or 2E1, may be involved in the development of this neurodegenerative disease. In order to study a possible role for CYP induction in neurorepair, we designed an in vitro model where undifferentiated neuroblastoma SH-SY5Y cells were treated with the CYP inducers β-naphthoflavone (βNF) and ethanol (EtOH) before and during exposure to the parkinsonian neurotoxin, MPP. The toxic effect of MPP in cell viability was rescued with both βNF and EtOH treatments. We also report that this was due to a decrease in reactive oxygen species (ROS) production, restoration of mitochondrial fusion kinetics, and mitochondrial membrane potential. These treatments also protected complex I activity against the inhibitory effects caused by MPP, suggesting a possible neuroprotective role for CYP inducers. These results bring new insights into the possible role of CYP isoenzymes in xenobiotic clearance and central nervous system homeostasis.