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急性神経炎症のin vitroモデルとしてのリポテコール酸の特性を明らかにする
Characterising lipoteichoic acid as an in vitro model of acute neuroinflammation.
PMID: 32485352 DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106619.
抄録
Toll-like receptor 2 (TLR2) は、グラム陽性細菌由来のものを含む病原体の主要なセンサーです。また、TLR2は、βアミロイドペプチド（Aβ）などの内因性の炎症性シグナルの効果を媒介することができ、慢性神経炎症状態に特徴的なミクログリアの活性化とそれに続く神経細胞の機能不全を促進する。最近では、不安やうつ病などの急性炎症に関連した疾患の発症にTLR2の役割が示唆されています。本研究では、TLR2アゴニストであるリポテチン酸（LTA）がミクログリアの活性化および神経細胞の完全性に及ぼす急性効果を明らかにし、Aβに関連する炎症および神経細胞の機能障害に対する感受性に及ぼすLTA曝露の影響を評価することを目的としている。BV2細胞とN2a細胞をin vitroモデルとして用いて、LTAへの急性曝露がミクログリアだけでなく神経細胞においても炎症性サイトカインと一酸化窒素(NO)産生を強力に促進することを明らかにしました。さらに、我々は、LTAへの曝露は、ミクログリアで 'M1'のような表現型を促進し、急性海馬スライスにおけるニューロン活動の調節障害を引き起こす、サブスレッショルドAβへの感度を向上させることができることを発見した。脳由来神経栄養因子（BDNF）の模倣薬を含む抗炎症剤は、慢性的な神経炎症性合併症の緩和に有効であることが証明されている。我々はさらに、低分子TrkBアゴニストである7,8,3-トリヒドロキシフラボン（7,8,3-THF）のLTA誘発ミクログリア活性化に対する効果を調べた。我々は、7,8,3-THFがLTA刺激を受けたBV2細胞におけるインターロイキン（IL）-6およびNO産生を有意に改善することを報告した。これらの知見は、急性神経炎症状態への治療介入のための潜在的なターゲットとしてのTLR2の探索を支持するものである。さらに、グラム陽性細菌の病原体への曝露は、高齢化した脳に特徴的な炎症性変化に対する感受性を促進する可能性があることを示唆している。
Toll-like receptor 2 (TLR2) is a primary sensor for pathogens, including those derived from gram-positive bacteria. It can also mediate the effects of endogenous inflammatory signals such as β-amyloid peptide (Aβ), thus promoting the microglial activation and subsequent neuronal dysfunction, characteristic of chronic neuroinflammatory conditions. More recently, a role for TLR2 has been proposed in the pathogenesis of disorders associated with acute inflammation, including anxiety and depression. The current study aims to characterise the acute effects of the TLR2 agonist lipoteichoic acid (LTA) on microglial activation and neuronal integrity, and to evaluate the influence of LTA exposure on sensitivity to the inflammation and neuronal dysfunction associated with Aβ. Using BV2 and N2a cells as an in vitro model, we highlight that acute exposure to LTA robustly promotes inflammatory cytokine and nitric oxide (NO) production in microglia but also in neurons, similar to that reported under longer-term and chronic inflammatory conditions. Moreover, we find that exposure to LTA can enhance sensitivity to subthreshold Aβ, promoting an 'M1'-like phenotype in microglia and provoking dysregulation of neuronal activity in acute hippocampal slices. Anti-inflammatory agents, including mimetics of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), have proven effective at alleviating chronic neuroinflammatory complications. We further examined the effects of 7,8,3-trihydroxyflavone (7,8,3-THF), a small-molecule TrkB agonist, on LTA-induced microglial activation. We report that 7,8,3-THF can significantly ameliorate interleukin (IL)-6 and NO production in LTA-stimulated BV2 cells. Taken together, our findings offer support for exploration of TLR2 as a potential target for therapeutic intervention into acute neuroinflammatory conditions. Moreover we propose that exposure to gram-positive bacterial pathogens may promote sensitivity to the inflammatory changes characteristic of the aged brain.
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