半経験的量子力学を分子ドッキングの改善に利用する。CDK2を用いたケーススタディ

Using the Semiempirical Quantum Mechanics in Improving the Molecular Docking: A Case Study with CDK2.

• Saleh Bagheri
• Hassan Behnejad
• Rohoullah Firouzi
• Mohammad Hossein Karimi-Jafari

抄録

本研究では、分子ドッキングプロセスを改善するために、いくつかの改良された半経験的量子力学(SQM)手法を使用しています。この目的のために、3つの一般的なSQMハミルトニアン、PM6, PM6-D3H4X, PM7を用いて、ヒトサイクリン依存性キナーゼ2(CDK2)にドッキングされたリガンドの結合モードの形状最適化を行った。その結果を、対称性補正重原子RMSDと回復したリガンド-タンパク質接触の割合という2つの異なる評価指標で解析した。回収された接触の割合の評価は、タンパク質と相互作用する際の2つの構造間の類似性を測定するために、より有用であることが示された。また、正しいリガンドポーズ(RMSD≤2.0Å)の生成とその順位付けにおいて、AutoDockがAutoDock Vinaよりも成功していることが明らかになった。また、SQMレベルでのリガンド最適化により、ドッキング結果が改善され、SQM構造が観測された結晶構造に有意にフィットすることが実証されました。最後に、SQMレベルでの最適化により、ドッキングポーズにおける密接な接触の数が減少し、リガンドとタンパク質間の衝突やバッドコンタクトのほとんどを除去することに成功した。

In this study, we use some modified semiempirical quantum mechanics (SQM) methods for improving the molecular docking process. To this end, the three popular SQM Hamiltonians, PM6, PM6-D3H4X, and PM7 are employed for geometry optimization of some binding modes of ligands docked into the human cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) by two widely used docking tools, AutoDock and AutoDock Vina. The results were analyzed with two different evaluation metrics: the symmetry-corrected heavy-atom RMSD and the fraction of recovered ligand-protein contacts. It is shown that the evaluation of the fraction of recovered contacts is more useful to measure the similarity between two structures when interacting with a protein. It was also found that AutoDock is more successful than AutoDock Vina in producing the correct ligand poses (RMSD≤2.0 Å) and ranking of the poses. It is also demonstrated that the ligand optimization at the SQM level improves the docking results and the SQM structures have a significantly better fit to the observed crystal structures. Finally, the SQM optimizations reduce the number of close contacts in the docking poses and successfully remove most of the clash or bad contacts between ligand and protein.

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