非ステロイド性抗炎症剤を含むニッケル(II)-ポリピリジル錯体の乳がん幹細胞に対する効力

Breast cancer stem cell potency of nickel(II)-polypyridyl complexes containing non-steroidal anti-inflammatory drugs.

• Catherine Feld
• Alice Johnson
• Zhiyin Xiao
• Kogularamanan Suntharalingam

抄録

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）であるナプロキセンとインドメタシンを含む2つのニッケル(II)-3,4,7,8,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン錯体1と3の乳がん幹細胞（CSC）活性を報告した。ニッケル(II)錯体、1および3は、マイクロモルの範囲で乳がんCSCおよびバルク乳がん細胞を殺傷する。注目すべきことに、1および3は、乳房CSCに対する効力は、CSC活性剤として確立されているサリノマイシンと比較して、同等またはそれ以上である。複合体、1および3はまた、乳房CSCまたはバルク乳癌細胞よりも非癌性上皮性乳房細胞に対して有意に低い毒性を示す（最大4.6倍）。メカニズム研究は、1および3が乳房CSCにおけるシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）をダウンレギュレートし、COX-2依存性の方法で乳房CSCを殺すことを示唆している。さらに、ネクロプトーシス阻害剤（ネクロスタチン-1、ダブラフェニブ）との併用により、1と3の乳房CSCに対する効力が低下した。アポトーシス抵抗性はCSCの特徴であるため、1や3のような化合物は、代替的な（アポトーシス以外の）細胞死経路へのアクセスを提供する可能性があり、死滅しにくいCSCを克服する鍵を握っていると考えられる。我々の知る限りでは、1と3はCSCにおけるCOX-2阻害と壊死誘導に関連した初めての化合物である。

We report the breast cancer stem cell (CSC) potency of two nickel(II)-3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline complexes, 1 and 3, containing the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), naproxen and indomethacin, respectively. The nickel(II) complexes, 1 and 3 kill breast CSCs and bulk breast cancer cells in the micromolar range. Notably, 1 and 3 display comparable or better potency towards breast CSCs than salinomycin, an established CSC-active agent. The complexes, 1 and 3 also display significantly lower toxicity towards non-cancerous epithelial breast cells than breast CSCs or bulk breast cancer cells (up to 4.6-fold). Mechanistic studies suggest that 1 and 3 downregulate cyclooxygenase-2 (COX-2) in breast CSCs and kill breast CSCs in a COX-2 dependent manner. Furthermore, the potency of 1 and 3 towards breast CSCs decreased upon co-treatment with necroptosis inhibitors (necrostatin-1 and dabrafenib), implying that 1 and 3 induce necroptosis, an ordered form of necrosis, in breast CSCs. As apoptosis resistance is a hallmark of CSCs, compounds like 1 and 3, which potentially provide access to alternative (non-apoptotic) cell death pathways could hold the key to overcoming hard-to-kill CSCs. To the best of our knowledge, 1 and 3 are the first compounds to be associated to COX-2 inhibition and necroptosis induction in CSCs.

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