コンピュータ支援ドラッグデザインのためのJarzynskiの均等性はどの程度のものか？

How Good is Jarzynski's Equality for Computer-Aided Drug Design?

• Kiet Ho
• Duc Toan Truong
• Mai Suan Li

抄録

受容体へのリガンドの結合親和性を正確に決定することは、コンピュータを用いたドラッグデザインにおいて、依然として困難な問題である。ここでは、23種類の低分子化合物のβ-ラクタマーゼ、トロンビン、第Xa因子、HIV-1プロテアーゼ（HIV）、骨髄細胞白血病-1、サイクリン依存性キナーゼ2タンパク質を含む6つの受容体への結合親和性を評価することにより、Jarzynskiの等式（JE）とステアード分子動力学法および線形相互作用エネルギー（LIE）法を組み合わせた効率性を検討し、比較検討しました。Jarzynskiの非平衡結合自由エネルギーΔは、6つのデータセットについては相関レベル＝0.89、0.86、0.83、0.80、0.83、0.81と利用可能な実験データと相関することが示されたが、LIE法で得られた結合自由エネルギーΔについては、＝0.73、0.80、0.42、0.23、0.85、0.01となっている。したがって、JE法は正確でロバストな結果が得られるため、結合親和性のランキングに使用することが推奨されています。これに対して、LEEはJEほど信頼性が高くないため、特に新しいシステムを導入する場合には注意して使用する必要があります。

Accurate determination of the binding affinity of the ligand to the receptor remains a difficult problem in computer-aided drug design. Here, we study and compare the efficiency of Jarzynski's equality (JE) combined with steered molecular dynamics and the linear interaction energy (LIE) method by assessing the binding affinity of 23 small compounds to six receptors, including β-lactamase, thrombin, factor Xa, HIV-1 protease (HIV), myeloid cell leukemia-1, and cyclin-dependent kinase 2 proteins. It was shown that Jarzynski's nonequilibrium binding free energy Δ correlates with the available experimental data with the correlation levels = 0.89, 0.86, 0.83, 0.80, 0.83, and 0.81 for six data sets, while for the binding free energy Δ obtained by the LIE method, we have = 0.73, 0.80, 0.42, 0.23, 0.85, and 0.01. Therefore, JE is recommended to be used for ranking binding affinities as it provides accurate and robust results. In contrast, LIE is not as reliable as JE, and it should be used with caution, especially when it comes to new systems.