海綿体から単離された大環状オクタペプチドDominicinの全合成と抗マラリア活性

Total Synthesis and Antimalarial Activity of Dominicin, a Cyclic Octapeptide from a Marine Sponge.

• Christopher Bérubé
• Alexandre Borgia
• Dominic Gagnon
• Angana Mukherjee
• Dave Richard
• Normand Voyer

抄録

海綿体から単離された大環状ペプチドであるDominicinは、固相ペプチド合成法により初めて合成されました。この合成法はオキシム樹脂を用い、オキシムエステル結合の求核性を利用しています。この合成法は、直鎖状の前駆体を調製し、それに続いてオン-レジンを用いたヘッド-ツー-テール環化-開裂反応を行うことに依存しています。これは、保護されていないペプチドの-末端および側鎖-ブチルエーテル脱保護環化を促進するために、オキシム樹脂上のBoc/OBu二元的な保護戦略を使用した最初の報告である。また、ドミニシンの抗マラリア薬としての初の研究を報告する。興味深いことに，この天然の大環状ペプチドは，クロロキン-メフロキン-ピリメタミン耐性Dd2株に対して有効な低マイクロモル活性（1.8μM）を示した。

Dominicin, a macrocyclic peptide isolated from the marine sponge , has been synthesized for the first time by solid-phase peptide synthesis. The strategy uses oxime resin and takes advantage of the nucleophile susceptibility of the oxime ester bond. The synthesis relies on the preparation of a linear precursor followed by on-resin head-to-tail concomitant cyclization-cleavage. This is the first report of the use of a Boc/OBu biorthogonal protection strategy on oxime resin to facilitate concomitant -terminal and side-chain -butyl ether deprotection cyclization of unprotected peptides. Also, we report the first antimalarial investigation of dominicin. Interestingly, the natural macrocyclic peptide demonstrates effective low micromolar activity (1.8 μM) against the chloroquine-mefloquine-pyrimethamine-resistant Dd2 strain of