大腸がんの治療反応予測バイオマーカーとしての遺伝子多型と関連INDEL-個別化医療に向けて

gene polymorphisms and related indel as predictor biomarkers of treatment response for colorectal cancer - toward a personalized medicine.

• Mouadh Barbirou
• Ikram Sghaier
• Sinda Bedoui
• Rahma Ben Abderrazek
• Hazar Kraiem
• Azer Farah
• Rym Hassiki
• Amina Mokrani
• Amel Mezlini
• Wassim Y Almawi
• Besma Loueslati-Yacoubi
• Balkiss Bouhaouala-Zahar

抄録

これらの遺伝子変異は、がんとの関連性が異なっていた。しかし、大腸がんとの関連はまだ検討されていない。我々は、大腸がん患者における治療効果の予測因子として、遺伝子バリアント rs3331、rs1051295、indel（挿入/欠失） rs11468831 多型の寄与を調査した。チュニジアの大腸がん患者 291 例（年齢 60.0±13.1years）を対象としたレトロスペクティブ研究で、TNM ステージとフルオロウラシルをベースとした化学療法への反応性に応じて、レスポンダー群と非レスポンダー群に層別化した。性特異的な反応性が認められ、大腸がん女性は男性に比べて化学療法戦略中に陽性反応が得られにくいことがわかった。体重と体格指数、腫瘍の大きさ、腫瘍の局在性が治療反応性の予測因子と考えられる。rs11468831 Ins対立遺伝子のキャリーは、治療の成功と有意に関連していた（<0.001）。大腸癌患者の治療成績を腫瘍局在と TNM ステージ別に層別化したところ、進行癌ステージの患者（サブグループ G2）では rs3331 Major allele が治療成績に負の相関を示した。rs3331（ホモ接合型マイナー）C/C遺伝子型の存在は、癌胚抗原（=0.043）およびCA19-9（=0.014）の血清レベルの低下と正の関係を示した。一方、rs1051295（ホモ接合性マイナー）A/A遺伝子型の存在は、CA19-9血清レベルの著しい低下と相関していた。 ハプロタイプは、ハプロタイプと治療反応との間の関連を明らかにしなかった。得られた結果は、バリアントだけでなく、スクリーニング治療および予防プロトコルのための性別に特化した戦略が、継続的なパーソナライズ医療のための有効なモデルを構成する可能性を示唆している。

The gene variants were differentially associated with cancers. However, their association with colorectal cancer has not yet been explored. We investigated the contribution of the gene variants rs3331, rs1051295, and indel (insertion/deletion) rs11468831 Polymorphism as predictors of the treatment response in colorectal cancer patients. A retrospective study, which involved 291 Tunisian colorectal cancer patients (aged 60.0 ± 13.1 years), who were stratified into responder and non-responder groups, according to TNM stages and their responsiveness to chemotherapy based on fluorouracil. genotyping was performed with amplification-refractory mutation system-polymerase chain reaction, and was confirmed by Sanger sequencing. Sex-specific response was found and colorectal cancer females are less likely to achieve a positive response during the chemotherapy strategy, compared to males. Weight and body mass index, tumor size, and tumor localization are considered as predictive factors to treatment responsiveness. Carriage of rs11468831 Ins allele was significantly associated with successful therapy achievement ( < 0.001). Stratification of colorectal cancer patients' response according to tumor localization and TNM stages reveals negative association of rs3331 Major allele to treatment response among the patients with advanced cancer stages (subgroup G2). The presence of rs3331 (homozygous minor) C/C genotype was positively associated with decline in carcino-embryonic antigen ( = 0.043) and CA19-9 ( = 0.014) serum levels. On the other hand, the presence of rs1051295 (homozygous minor) A/A genotype was correlated with marked decline in CA19-9 serum levels. haplotype did not reveal any association between haplotypes and treatment response. The results obtained suggest that gender-specific strategies for screening treatment and prevention protocols as well as variants may constitute an effective model for ongoing personalization medicine.