パーキンはホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼをユビキチン化してセリン合成と腫瘍の進行を抑制する

Parkin ubiquitinates phosphoglycerate dehydrogenase to suppress serine synthesis and tumor progression.

• Juan Liu
• Cen Zhang
• Hao Wu
• Xiao-Xin Sun
• Yanchen Li
• Shan Huang
• Xuetian Yue
• Shou-En Lu
• Zhiyuan Shen
• Xiaoyang Su
• Eileen White
• Bruce G Haffty
• Wenwei Hu
• Zhaohui Feng

抄録

セリン合成の最初の律速酵素であるホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（PHGDH）は、ヒトの癌で頻繁に過剰発現している。PHGDHの過剰発現はセリン合成を活性化し、癌の進行を促進する。現在のところ、正常細胞と癌における PHGDH の調節機構はよくわかっていません。パーキンは、パーキンソン病に関与するE3ユビキチンリガーゼであり、腫瘍抑制因子である。パーキンの発現は多くの種類の癌でダウンレギュレーションされており、その腫瘍抑制機構は十分に解明されていない。本研究では、PHGDHがパーキンのユビキチン化・分解の基質であることを明らかにした。パーキンはPHGDHと相互作用し、リジン330位でPHGDHをユビキチン化し、PHGDHの分解を誘導してセリン合成を抑制した。癌細胞におけるParkin欠損は、PHGDHを安定化し、セリン合成を活性化して細胞増殖と腫瘍形成を促進したが、PHGDHをRNA干渉、CRISPR/Cas9 KO、または低分子PHGDH阻害剤で標的化することにより、PHGDHの発現は大きく抑制された。さらに、ヒト乳がんおよび肺がんでは、Parkin 発現と PHGDH 発現は逆相関していた。これらの結果から、Parkin による PHGDH のユビキチン化が、Parkin の腫瘍抑制機能に寄与する PHGDH 制御の重要なメカニズムであることを明らかにし、Parkin のダウンレギュレーションが癌における PHGDH の過剰発現の重要なメカニズムであることを明らかにしました。

Phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), the first rate-limiting enzyme of serine synthesis, is frequently overexpressed in human cancer. PHGDH overexpression activates serine synthesis to promote cancer progression. Currently, PHGDH regulation in normal cells and cancer is not well understood. Parkin, an E3 ubiquitin ligase involved in Parkinson's disease, is a tumor suppressor. Parkin expression is frequently downregulated in many types of cancer, and its tumor-suppressive mechanism is poorly defined. Here, we show that PHGDH is a substrate for Parkin-mediated ubiquitination and degradation. Parkin interacted with PHGDH and ubiquitinated PHGDH at lysine 330, leading to PHGDH degradation to suppress serine synthesis. Parkin deficiency in cancer cells stabilized PHGDH and activated serine synthesis to promote cell proliferation and tumorigenesis, which was largely abolished by targeting PHGDH with RNA interference, CRISPR/Cas9 KO, or small-molecule PHGDH inhibitors. Furthermore, Parkin expression was inversely correlated with PHGDH expression in human breast cancer and lung cancer. Our results revealed PHGDH ubiquitination by Parkin as a crucial mechanism for PHGDH regulation that contributes to the tumor-suppressive function of Parkin and identified Parkin downregulation as a critical mechanism underlying PHGDH overexpression in cancer.