リンパ増殖性新生物に対するCAR T細胞療法の登場。研究を臨床に統合する

The Advent of CAR T-Cell Therapy for Lymphoproliferative Neoplasms: Integrating Research Into Clinical Practice.

• Marco Cerrano
• Marco Ruella
• Miguel-Angel Perales
• Candida Vitale
• Danilo Giuseppe Faraci
• Luisa Giaccone
• Marta Coscia
• Molly Maloy
• Miriam Sanchez-Escamilla
• Hesham Elsabah
• Afraa Fadul
• Enrico Maffini
• Gianfranco Pittari
• Benedetto Bruno

抄録

CAR T細胞に関する研究は、近年目覚ましい進歩を遂げている。再発・難治性B細胞性急性リンパ芽球性白血病および侵攻性B細胞リンパ腫で得られた印象的な結果の後、2つのコンストラクト、tisagenlecleucelとaxicabtagene ciloleucelがFDAによって承認されました。しかし、B細胞障害の治療におけるCAR T細胞の役割は急速に進化している。現在進行中の臨床試験では、CAR T細胞を標準的な治療法と比較し、疾患経過の初期段階での有効性を評価することを目的としている。CAR T細胞の使用は、関連する毒性、最も一般的なのはサイトカイン放出症候群と神経毒性のリスクによって制限されているが、それでも管理は大幅に改善されてきている。CAR T細胞の増殖が不十分であったり、抗腫瘍効果がなかったり、腫瘍細胞上の標的抗原が消失した後であったりして、治療後に反応しなかったり、再発したりする患者もいる。研究者たちは、異なる抗原や複数の抗原を標的とする構築物を試験すること、あるいはCAR T細胞の構造を改良して機能を追加したり、相乗効果のある分子を用いることなど、多くの方法でこれらのハードルを克服しようとしている。また、同種細胞（CAR T細胞）、NK細胞、誘導多能性幹細胞から得られるT細胞などの代替細胞源も検討されている。他の悪性腫瘍におけるCAR T細胞の治癒の可能性を探る試験がいくつか行われており、多発性骨髄腫や慢性リンパ性白血病に関する最近のデータは心強いものである。CAR T細胞の適応が拡大し、その利用可能性が長期的に広がることを考えると、より多くの専門性の高い臨床センター、専用の臨床ユニットが必要となるだろう。全体として、これらの細胞治療のコストは、多くの医療システムの持続可能性にも影響を与えるだろう。このレビューでは、最初のFDA承認につながったものを含む、B細胞悪性腫瘍におけるCAR T細胞の主要な臨床試験と、これらの構築物が試験されている新しい環境に焦点を当てる。さらに、CAR T細胞の有効性を改善するための最も有望なアプローチと、代替細胞源に関する初期のデータをレビューする。最後に、我々は、臨床ルーチンにCAR T細胞の出現で出現している課題と機会を議論します。

Research on CAR T cells has achieved enormous progress in recent years. After the impressive results obtained in relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia and aggressive B-cell lymphomas, two constructs, tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel, were approved by FDA. The role of CAR T cells in the treatment of B-cell disorders, however, is rapidly evolving. Ongoing clinical trials aim at comparing CAR T cells with standard treatment options and at evaluating their efficacy earlier in the disease course. The use of CAR T cells is still limited by the risk of relevant toxicities, most commonly cytokine release syndrome and neurotoxicity, whose management has nonetheless significantly improved. Some patients do not respond or relapse after treatment, either because of poor CAR T-cell expansion, lack of anti-tumor effects or after the loss of the target antigen on tumor cells. Investigators are trying to overcome these hurdles in many ways: by testing constructs which target different and/or multiple antigens or by improving CAR T-cell structure with additional functions and synergistic molecules. Alternative cell sources including allogeneic products ( CAR T cells), NK cells, and T cells obtained from induced pluripotent stem cells are also considered. Several trials are exploring the curative potential of CAR T cells in other malignancies, and recent data on multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia are encouraging. Given the likely expansion of CAR T-cell indications and their wider availability over time, more and more highly specialized clinical centers, with dedicated clinical units, will be required. Overall, the costs of these cell therapies will also play a role in the sustainability of many health care systems. This review will focus on the major clinical trials of CAR T cells in B-cell malignancies, including those leading to the first FDA approvals, and on the new settings in which these constructs are being tested. Besides, the most promising approaches to improve CAR T-cell efficacy and early data on alternative cell sources will be reviewed. Finally, we will discuss the challenges and the opportunities that are emerging with the advent of CAR T cells into clinical routine.

Copyright © 2020 Cerrano, Ruella, Perales, Vitale, Faraci, Giaccone, Coscia, Maloy, Sanchez-Escamilla, Elsabah, Fadul, Maffini, Pittari and Bruno.