分泌性オートファジーと代謝性および変性疾患におけるその関連性

Secretory Autophagy and Its Relevance in Metabolic and Degenerative Disease.

• Claudio Daniel Gonzalez
• Roxana Resnik
• Maria Ines Vaccaro

抄録

いわゆる「従来のメカニズム」によって分泌されるタンパク質は、小胞体やゴルジ体へのアクセスに必要なリーダーペプチドやシグナルペプチドであるN末端ペプチドの存在によって特徴づけられています。しかしながら、いくつかの関連する細胞質タンパク質は、このシグナルペプチドを欠いており、異なる型破りなプロセスまたは「非正規」プロセスによって分泌されるべきである。この型破りな分泌の１つの形態は、オートファジー経路に特異的に関連しているので、分泌性オートファジー（ＳＡ）と名付けられた。これは、その代表的なオルガネラであるオートファゴソームの生合成を調節するATGタンパク質によって定義される。定型的なマクロオートファジーでは、オートファゴソームとリソソームの融合による内容物分解が行われますが、SA経路ではこの分解過程をバイパスして分泌を可能にします。ATG5やBCN1などのオートファジーに関与する他の因子も分泌経路の一部として活性化される。SAは、生物学的に重要な重要性を持つ一連の細胞質タンパク質の型破りな分泌を説明するための新しいメカニズムとして、関連性が高まってきていると認識されている。また、SAはオートファゴソームのバイオジェネシス機構に関連していることから、凝集を起こしやすいタンパク質の放出にも役割を果たしている可能性がある。また、オートファゴソームはオートファジー経路を必要とし、分泌性オートファジーと正準分解性オートファジーは同時に統合された高度に制御されたプロセスであり、究極的にはクロストーク的な分子機構で相互作用する。このようなオートファジーの変化は、オートファジー、そのカルゴ、経路、制御の変化が、代謝・老化の病理学的プロセスなどのヒト疾患に及ぼす潜在的な影響を予測することができます。今後の研究課題としては、SAが治療介入のターゲットになる可能性があることが期待されます。

Proteins to be secreted through so-called "conventional mechanisms" are characterized by the presence of an N-terminal peptide that is a leader or signal peptide, needed for access to the endoplasmic reticulum and the Golgi apparatus for further secretion. However, some relevant cytosolic proteins lack of this signal peptides and should be secreted by different unconventional or "non-canonical" processes. One form of this unconventional secretion was named secretory autophagy (SA) because it is specifically associated with the autophagy pathway. It is defined by ATG proteins that regulate the biogenesis of the autophagosome, its representative organelle. The canonical macroautophagy involves the fusion of the autophagosomes with lysosomes for content degradation, whereas the SA pathway bypasses this degradative process to allow the secretion. ATG5, as well as other factors involved in autophagy such as BCN1, are also activated as part of the secretory pathway. SA has been recognized as a new mechanism that is becoming of increasing relevance to explain the unconventional secretion of a series of cytosolic proteins that have critical biological importance. Also, SA may play a role in the release of aggregation-prone protein since it has been related to the autophagosome biogenesis machinery. SA requires the autophagic pathway and both, secretory autophagy and canonical degradative autophagy are at the same time, integrated and highly regulated processes that interact in ultimate cross-talking molecular mechanisms. The potential implications of alterations in SA, its cargos, pathways, and regulation in human diseases such as metabolic/aging pathological processes are predictable. Further research of SA as potential target of therapeutic intervention is deserved.

Copyright © 2020 Gonzalez, Resnik and Vaccaro.