がん治療における薬剤耐性とエピジェネティクスの役割の可能性

Drug resistance in cancer therapy and the possible role of epigenetics.

• Takeshi Asano

抄録

効果的な白血病治療は薬剤耐性によって深刻に妨げられている。近年、抗がん剤耐性におけるエピジェネティクスの役割の可能性が検討されています。半世紀前から使用可能なアルキル化剤、抗代謝薬、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害剤などの従来の抗がん剤では、薬剤耐性は標的酵素の発現低下に起因し、薬剤輸出ポンプの発現が増加することで起こることが多い。このような標的遺伝子発現の変化や薬剤輸出ポンプ機能の亢進は、ヒストンアセチル化状態の変化だけでなく、メチル化状態の変化などのエピジェネティックな変化が原因であると考えられている。また、新たに開発されたキナーゼ阻害剤などの低分子薬剤、抗体医薬、免疫調節剤などの抗がん剤も、従来の抗がん剤耐性患者には大きな効果を示すが、1年以内に薬剤耐性の発現が認められた。耐性化した細胞は、バイパス経路の発現増加、下流カスケードの活性化、腫瘍細胞の抗原の発現低下、DNA修復活性の増加、薬剤輸出ポンプの発現増加を示し、エピジェネティックな変化も示唆していた。本論文では、がん治療に対する薬剤耐性とエピジェネティックなメカニズムの役割の可能性について検討した。

Effective leukemia treatment is seriously hampered by drug resistance. The possible roles of epigenetic mechanisms have recently been considered in cancer drug resistance. With conventional anti-cancer drugs, including alkylating drugs, anti-metabolite drugs, topoisomerase inhibitors, and microtubule inhibitors, which have been available for half a century, the drug resistance often occurs due to decreased expression of target enzymes, with increased expression of drug export pumps. The alterations of target gene expression and increased export pump function might be caused by epigenetic changes, such as changes of methylation status, as well as changes of histone acetylation status. In addition, newly developed anti-cancer drugs, including small molecule drugs such as kinase inhibitors, antibody drugs, and immune modulatory drugs, also showed development of drug resistance within a year, although these drugs show significant efficacy in conventional anti-cancer drug-resistant patients. The resistant cells showed increased expression of bypass pathways, activation of downstream cascades, decreased expression of antigens of tumor cells, increased DNA repair activity, and increased expression of drug export pumps, also suggesting epigenetic changes. In this paper, drug resistance to cancer therapy and the possible roles of epigenetic mechanisms are reviewed.