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ペプチドステープリングのためのＦｌＩＣｋ（蛍光イソインドール架橋）
FlICk (fluorescent isoindole crosslinking) for peptide stapling.
PMID: 32475407 DOI: 10.1016/bs.mie.2020.04.017.
抄録
ステープリングを介したペプチド二次構造の剛直化は、生化学的および医薬的応用のための機能性ペプチドの開発において重要かつ永続的な目標である。さらに、フルオロフォアやクロモフォアの組み込みは、細胞機能や局在性のペプチドプローブを作成するために求められてきました。ペプチドのステープリングと蛍光読み出しの組み合わせのアプリケーションは、イソインドールステープリングを作成するためにオルトフタルアルデヒドの反応によって特徴付けられているので、このようにして、不活性な直鎖状および単環状の前駆体を、注目すべき生物活性を持つ蛍光または目に見える色の単環状および二環状の生成物に変換します。その使い勝手の良さから、私たちはこのアプローチをFlICk（蛍光イソインドール架橋）化学と名付け、高親和性の大環状α-MSH誘導体の配列や、後期の環状イソインドールステープリングのために、CHO細胞に細胞毒性のあるα-アマニチンを模倣した二環式ペプチドを提供してきました。置換オルトフタルアルデヒドを調製するための合成方法と、ＦｌＩＣｋステープリングへのその後の応用は、ここに詳細に記載されている。
The rigidification of peptide secondary structure via stapling is an important and enduring goal in the development of functional peptides for biochemical and pharmaceutical applications. In addition, the incorporation of fluorophores and chromophores has been a sought-after application for creating peptidic probes of cellular function and localization. The combined application of peptide stapling and fluorescent-readout is featured by the reaction of ortho-phthalaldehydes to create isoindole staples, thus transforming inactive linear and monocyclic precursors into fluorescent or visibly colored monocyclic and bicyclic products with noted biological activity. Given its user-friendliness, we have termed this approach FlICk (fluorescent isoindole crosslink) chemistry and we have featured this application on an array of high-affinity macrocyclic α-MSH derivatives as well as for late-stage intra-annular isoindole stapling furnished a bicyclic peptide mimic of α-amanitin that is cytotoxic to CHO cells. The synthetic methods for preparing substituted ortho-phthalaldehydes along with subsequent applications to FlICk stapling are detailed herein.
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