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ニコチンのピロリジニウム環のメチルスキャンにより、α7およびα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体との相互作用に有意な差異が示された
A Methyl Scan of the Pyrrolidinium Ring of Nicotine Reveals Significant Differences in its Interactions with α7 and α4β2 Nicotinic Acetylcholine Receptors.
PMID: 32474444 DOI: 10.1124/mol.119.118786.
抄録
認知機能に関与する2つの主要な脳内ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、α4β2およびα7 nAChRである。ピロリジニル環の「メチルスキャン」は、ニコチンとこれら2つの受容体との相互作用の違いを検出するために使用された。各メチルニコチンは、電圧クランプおよびラジオリガンド結合技術を用いて調査された。各リング炭素でのメチル化は、ニコチンの受容体相互作用におけるユニークな変化を誘発した。1'-Nメチルをエチル基で置換したり、第2の1'-Nメチル基を付加したりすることで、α4β2受容体との相互作用が有意に減少したが、α7受容体との相互作用は減少しなかった。2'-メチル化はα7受容体での結合性とアゴニスト活性を一意的に増強した。3'および5'トランスメチル化はα4β2受容体よりもα7受容体の方がはるかに忍容性が高かったが、4'メチル化はいずれもα4β2受容体よりもα7受容体での効力および効力をはるかに低下させた。シス-5'-メチルニコチンはアゴニスト活性を欠き、両受容体で低い親和性を示したが、トランス-5'-メチルニコチンはかなりのα7受容体活性を保持していた。また、ピリジルオキシメチレン架橋ニコチンアナログA84543の2つの5'-メチル化アナログ間の差異は、5'-メチルニコチンで見出されたものと一致していた。2つの「持続性」水を含むLymnaea AChBP結晶構造へのメチルニコチンのコンピュータドッキングは、メチル化で観察された受容体親和性の変化のほとんどを予測し、特にシス-メチルニコチンの低い親和性を予測した。1'、3'-および5'-メチル化のはるかに小さな効果とニコチンα7 nAChR相互作用上の2'-および4'-メチル化の大きな効果は、ニコチンの足場に基づいて新薬の設計のために利用される可能性があります。シグニフィカンス・ステートメント。本研究では、包括的なメチルスキャン法を用いて、2つの主要な脳内ニコチン性アセチルコリン受容体におけるアセチルコリンとニコチンのオルトステリック結合部位がニコチンのピロリジニウム環と異なる相互作用を示し、ニコチンの異性体受容体に対する親和性が高い理由を示唆した。これらの受容体を標的とした新薬の設計に役立つ可能性のあるニコチン構造修飾の潜在的な部位が同定された。.
The two major brain nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) involved in cognitive function are the α4β2 and α7 nAChRs. A "methyl scan" of the pyrrolidinyl ring was used to detect differences in the interactions of nicotine with these two receptors. Each methylnicotine was investigated using voltage-clamp and radioligand binding techniques. Methylation at each ring carbon elicited unique changes in nicotine's receptor interactions. Replacing the 1'-N methyl with an ethyl group or adding a second 1'-N methyl group significantly reduced interaction with α4β2 but not α7 receptors. 2'-methylation uniquely enhanced binding and agonist potency at α7 receptors. Although 3'and 5'trans-methylations were much better tolerated by α7 receptors than α4β2 receptors, both 4' methylations decreased potency and efficacy at α7 receptors much more than at α4β2 receptors. Cis-5'-methylnicotine lacked agonist activity and displayed a low affinity at both receptors, but trans-5'methylnicotine retained considerable α7 receptor activity. Differences between the two 5'-methylated analogs of the potent pyridyl oxymethylene-bridged nicotine analog A84543 were consistent with what was found for the 5'-methylnicotines. Computer docking of the methylnicotines to the Lymnaea AChBP crystal structure containing two "persistent" waters predicted most of the changes in receptor affinity that were observed with methylation, particularly the lower affinities of the cis-methylnicotines. The much smaller effects of 1', 3'- and 5'-methylations and the greater effects of 2'- and 4'-methylations on nicotine α7 nAChR interaction might be exploited for the design of new drugs based on the nicotine scaffold. SIGNIFICANCE STATEMENT: Using a comprehensive methyl scan approach we show that the orthosteric binding sites for acetylcholine and nicotine in the two major brain nicotinic acetylcholine receptors interact differently with the pyrrolidinium ring of nicotine, and suggested reasons for the higher affinity of nicotine for the heteromeric receptor. Potential sites for nicotine structure modification have been identified that may be useful in the design of new drugs targeting these receptors. .
The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics.