メラトニンは db/db 糖尿病マウスの NF-κB および TGF-β1/Smad3 パスウェイを阻害するが、腎線維化を改善する

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Arch. Med. Res..2020 May;S0188-4409(19)30918-X. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.05.008.Epub 2020-05-27.

メラトニンは db/db 糖尿病マウスの NF-κB および TGF-β1/Smad3 パスウェイを阻害するが、腎線維化を改善する

Melatonin Ameliorates Renal Fibrosis Though the Inhibition of NF-κB and TGF-β1/Smad3 Pathways in db/db Diabetic Mice.

Zhe Fan
Xiangming Qi
Wenwen Yang
Lingling Xia
Yonggui Wu

PMID: 32473749 DOI: 10.1016/j.arcmed.2020.05.008.

抄録

目的:

メラトニン(MT)がdb/db糖尿病マウスのNF-κBおよびTGF-β/Smad3シグナル伝達経路に及ぼす影響とその分子機構を調べる。

OBJECTIVE: To investigate the effects and molecular mechanism of melatonin (MT) on NF-κB and TGF-β/Smad3 signaling pathways in db/db diabetic mice.

方法:

db/db糖尿病マウスを5群に分け、メラトニンを50、100、200μg/kgの用量で投与し、ELISAで尿中濃度を検出し、PAS疼痛では腎組織学的に観察した。マウスメザンギ細胞をマンニトール対照群、正常対照群、正常対照＋MT群、高グルコース群、高グルコース＋異なる濃度（10,100,1000）μmol/L MT群に分けた。中膜細胞の増殖はEdUキットを用いて検出し、NF-κBp65、ColⅣ、Fnの発現はレーザーコンフォーカルシステムを用いて検出し、ColⅣ、Fnの濃度とmRNAレベルはELISAとqRT-PCRを用いて検出した。ColⅣ、Fn、IκB、p-IκB、TGF-β1、Smad3、p-Smad3 の発現は、腎組織、中膜細胞のウエスタンブロットで検出された。

METHODS: db/db diabetic mice were divided into five groups treated with melatonin at doses of 50, 100, 200 μg/kg, the urinary concentration was detected by ELISA, renal histology was observed in PAS paining. Mouse mesangial cells were divided into mannitol control group, normal control group, normal control + MT group, high glucose group, high glucose + different concentrations (10, 100, 1000) μmol/L MT group. The proliferation of mesangial cells was detected by EdU kit; the expression of NF-κBp65, ColⅣ and Fn were detected by laser confocal system; the concentrations and mRNA levels of ColⅣ and Fn were detected by ELISA and qRT-PCR. the expressions of ColⅣ, Fn, IκB, p-IκB, TGF-β1, Smad3 and p-Smad3 were detected by Western blot in renal tissues and mesangial cells.

結果:

MT治療は腎臓の病理組織学的病変を顕著に改善することができた。メラトニン投与後の 24h 尿中アルブミン排泄率（UAER）と ColIV, Fn, p-IκB/IκB, NF-κBp65, TGF-β1, p-Smad3/Smad3 の発現は db/m マウスと比較して低下した（p <0.05）。コントロール群と比較して、高グルコース群ではメサンギアル細胞の増殖機能が有意に亢進し、メサンギアル細胞におけるColIV、Fn、p-IκB/IκB、NF-κBp65、TGF-β1、p-Smad3/Smad3の発現が有意にアップレギュレーションされ（p＜0.05）、MT処理ではこれらの変化が有意に低下したことがわかった。

RESULTS: MT treatment could markedly improve the kidney histopathologic lesions. Compared with the db/m mice, 24 h urinary albumin excretion rate (UAER) and the expressions of ColIV, Fn, p-IκB/IκB, NF-κBp65, TGF-β1 and p-Smad3/Smad3 were decreased after melatonin treatment (p <0.05). Compared with the control group, the proliferation function of mesangial cells in high glucose group was significantly enhanced, and the expressions of ColIV, Fn, p-IκB/IκB, NF-κBp65, TGF-β1 and p-Smad3/Smad3 in mesangial cells were significantly up-regulated (p <0.05), and these changes were significantly lowered in MT treatment.

結論:

メラトニンはNF-κBやTGF-β1/Smad3のシグナル伝達経路を阻害することで、腎の炎症や線維化を抑制することができ、糖尿病性腎症の治療ターゲットとして有望視されています。

CONCLUSION: Melatonin can inhibit renal inflammation and fibrosis by inhibiting the NF-κB and TGF-β1/Smad3 signaling pathways, and melatonin may be a promising therapeutic target in diabetic nephropathy.