HIVとクリプトコッカスによる致死的中枢神経系感染症と関連した画期的な臨床観察と免疫発生経路

Landmark clinical observations and immunopathogenesis pathways linked to HIV and Cryptococcus fatal central nervous system co-infection.

• Samuel Okurut
• David R Boulware
• Joseph Olobo
• David B Meya

抄録

クリプトコッカス髄膜炎は、サハラ以南のアフリカでは、HIV時代の4年間でHIV感染成人の主要な死因の1つであり、世界のHIV関連死の10％～20％に寄与している。HIV感染成人の間で広く使用され、早期にARTを導入しているにもかかわらず、クリプトコッカス症の発生率は、進行したHIV疾患を持つ人々の間で依然として著しい。致死的な感染症を引き起こすクリプトコッカス種は、肺での初期環境後天感染から、抗原性貧血や循環中のファンガ血症を経て、中枢神経系のクリプトコッカス髄膜炎を発症する前に全身に広がっていきます。クリプトコッカスの人から人への感染はまれであり、中枢神経系への感染を伴わない血液感染による死亡はまれである。HIVクリプトコッカス髄膜炎の死亡率が高いことに加えて，3分の1の患者に発作がみられ，精神状態の変化が頻繁にみられ，脳の低酸素血症を伴う貧血が流行し，剖検時には脳線維化や梗塞が認められる．また、発作を伴う患者では、真菌の負担が3～4倍に増加しています。また、炎症の悪化やPD-1/PD-Lの免疫チェックポイント発現の上昇に伴う免疫活性化の亢進は、血中と比較してCSFで免疫調節された表現型を示しています。最後に、複数のクリプトコッカス種がこのような環境で疾患を引き起こすとはいえ、観察結果はほとんどがクリプトコッカス感染/髄膜炎や地域優性種（Cneoformansやgattii complex）に一般化されており、感染、進行、治療、回復の転帰における種間差の理解に限界があるかもしれません。これらの要因とその根底にあるメカニズムは、現在の最適な治療法では持続的な高死亡率を防ぐために、感染を予防するためのターゲットや適切な治療法を見つけるための研究のための仮説を生み出している。

Cryptococcal meningitis remains one of the leading causes of death among HIV-infected adults in the fourth decade of HIV era in sub-Saharan Africa, contributing to 10%-20% of global HIV-related deaths. Despite widespread use and early induction of ART among HIV-infected adults, incidence of cryptococcosis remains significant in those with advanced HIV disease. Cryptococcus species that causes fatal infection follows systemic spread from initial environmental acquired infection in lungs to antigenaemia and fungaemia in circulation prior to establishment of often fatal disease, cryptococcal meningitis in the CNS. Cryptococcus person-to-person transmission is uncommon, and deaths related to blood infection without CNS involvement are rare. Keen to the persistent high mortality associated with HIV-cryptococcal meningitis, seizures are common among a third of the patients, altered mental status is frequent, anaemia is prevalent with ensuing brain hypoxia and at autopsy, brain fibrosis and infarction are evident. In addition, fungal burden is 3-to-4-fold higher in those with seizures. And high immune activation together with exacerbated inflammation and elevated PD-1/PD-L immune checkpoint expression is immunomodulated phenotypes elevated in CSF relative to blood. Lastly, though multiple Cryptococcus species cause disease in this setting, observations are mostly generalised to cryptococcal infection/meningitis or regional dominant species (C neoformans or gattii complex) that may limit our understanding of interspecies differences in infection, progression, treatment or recovery outcome. Together, these factors and underlying mechanisms are hypotheses generating for research to find targets to prevent infection or adequate therapy to prevent persistent high mortality with current optimal therapy.

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