卵巣BDNFは、p53変異卵管上皮細胞に由来する腫瘍前駆体の生存、遊走、および付着を促進する

Ovarian BDNF promotes survival, migration, and attachment of tumor precursors originated from p53 mutant fallopian tube epithelial cells.

• Min Kang
• Kay Yi Chong
• Tobias M P Hartwich
• Fangfang Bi
• Allyson K Witham
• David Patrick
• Madeline J Morrisson
• Sarah L Cady
• Alexandra P Cerchia
• Dawn Kelk
• Yifei Liu
• Jonah Nucci
• Oluwagbemisola Madarikan
• Daiki Ueno
• Brian M Shuch
• Yang Yang-Hartwich

抄録

高悪性度漿液性卵巣がん（HGSOC）は、最も致死的な婦人科悪性腫瘍である。新たな証拠は、HGSOCが卵管上皮（FTE）に由来する可能性があるという仮説を支持している。遺伝的変化および病態生理学的プロセスが、FTE腫瘍前駆体の広範なHGSOCへの進行をどのように駆動するかは明らかではない。本研究では、卵胞液中の脳由来神経栄養因子（BDNF）がトロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）を発現するFTE細胞を刺激し、FTE細胞の生存、遊走、および付着を促進することを明らかにした。さらに、in vitro および in vivo モデルを用いて、FTE 細胞で共通の TP53 機能獲得（GOF）変異を獲得すると、TP53 機能喪失（LOF）変異を持つFTE 細胞と比較して BDNF/TrkB シグナルが増強されることを明らかにしました。異なる変異p53タンパク質は、TrkBの転写を増加させるか、またはTrkBの細胞内リサイクルを増加させることができる。我々の知見は、FTE腫瘍前駆体の遺伝的変化（すなわち、p53 GOF変異）と、卵管からのHGSOC開始時の病態生理学的プロセス（すなわち、排卵時の卵胞液の放出）との間の相互作用の可能性を示している。我々のデータは、HGSOCの危険因子と関連してきた生理的プロセスであるHGSOCの腫瘍形成と排卵との関連性の根底にある分子イベントを明らかにした。

High-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) is the most lethal gynecological malignancy. New evidence supports a hypothesis that HGSOC can originate from fallopian tube epithelium (FTE). It is unclear how genetic alterations and pathophysiological processes drive the progression of FTE tumor precursors into widespread HGSOCs. In this study, we uncovered that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the follicular fluid stimulates the tropomyosin receptor kinase B (TrkB)-expressing FTE cells to promote their survival, migration, and attachment. Using in vitro and in vivo models, we further identified that the acquisition of common TP53 gain-of-function (GOF) mutations in FTE cells led to enhanced BDNF/TrkB signaling compared to that of FTE cells with TP53 loss-of-function (LOF) mutations. Different mutant p53 proteins can either increase TrkB transcription or enhance TrkB endocytic recycling. Our findings have demonstrated possible interplays between genetic alterations in FTE tumor precursors (i.e., p53 GOF mutations) and pathophysiological processes (i.e., the release of follicular fluid upon ovulation) during the initiation of HGSOC from the fallopian tube. Our data revealed molecular events underlying the link between HGSOC tumorigenesis and ovulation, a physiological process that has been associated with risk factors of HGSOC.