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Bcl2 阻害剤 ABT737 は Sirt3-HIF1α 軸を介して Warburg 効果を逆転させ、卵巣癌細胞の酸化ストレス誘発アポトーシスを促進することを明らかにした
Bcl2 inhibitor ABT737 reverses the Warburg effect via the Sirt3-HIF1α axis to promote oxidative stress-induced apoptosis in ovarian cancer cells.
PMID: 32470451 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117846.
抄録
AIMS:
正常細胞と比較して、腫瘍細胞は活性酸素種（ROS）の濃度を高く維持し、増殖、浸潤、および転移をサポートする。化学療法薬は、細胞内の活性酸素濃度を非常に毒性の高いレベルまで上昇させることで、しばしば腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する。アポトーシス制御因子であるB細胞リンパ腫2（Bcl2）を阻害するABT737は、ブドウ糖代謝を制御することで卵巣がん細胞の化学療法薬に対する感受性を高めるが、そのメカニズムは不明である。そこで、ABT737 が卵巣癌細胞の糖代謝を逆転させることで HO 誘発腫瘍細胞のアポトーシスを促進しているかどうかを明らかにすることを目的とした。
AIMS: Compared to normal cells, tumor cells maintain higher concentrations of reactive oxygen species (ROS) to support proliferation, invasion, and metastasis. Chemotherapeutic drugs often induce tumor cell apoptosis by increasing intracellular ROS concentrations to highly toxic levels. ABT737, which inhibits the apoptosis regulator B cell lymphoma 2 (Bcl2), increases the sensitivity of ovarian cancer cells to chemotherapeutic drugs by regulating the glucose metabolism, but the underlying mechanisms remain unclear. Therefore, we aimed to determine whether ABT737 promoted HO-induced tumor cell apoptosis by reversing glycolysis in ovarian cancer cells.
主な方法:
SKOV3卵巣癌細胞をHO、ABT737、またはその両方で処理した。メチルチアゾリルテトラゾリウム（MTT）を用いて細胞生存率を比較し、フローサイトメトリーを用いてアポトーシス、活性酸素、ミトコンドリア膜電位の違いを検出した。また、アポトーシスとグルコース代謝に関連するタンパク質の相対的な発現量をイムノブロット法を用いて測定した。最後に、グルコース取り込みと乳酸分泌をキットを用いて測定し、比較した。
MAIN METHODS: SKOV3 ovarian cancer cells were treated with HO, ABT737, or both. Cell viability was compared using methyl thiazolyl tetrazolium (MTT), and flow cytometry was used to detect differences in apoptosis, ROS, and mitochondrial membrane potential. The relative expression levels of proteins associated with apoptosis and the glucose metabolism were measured using immunoblotting. Finally, glucose uptake and lactate secretion were measured using kits and compared.
重要な結果:
ABT737は、Sirt3-HIF1α軸を介してグルコース取り込み（GLUT1）と解糖に関連するタンパク質（LHDA、PKM2、HK2）をダウンレギュレートし、SKOV3細胞のグルコース取り込みと乳酸分泌を減少させた。これにより、腫瘍細胞の解糖が逆転し、HOによるアポトーシスが促進されました。
KEY FINDINGS: ABT737 downregulated proteins associated with glucose uptake (GLUT1) and glycolysis (LHDA, PKM2 and HK2) via the Sirt3-HIF1α axis, reducing glucose uptake and lactate secretion in SKOV3 cells. This reversed glycolysis in the tumor cells, and promoted HO-induced apoptosis.
意義:
Bcl2阻害薬ABT737は、卵巣がん細胞におけるWarburg効果を逆転させることで酸化ストレスの抗腫瘍効果を高め、Bcl2阻害薬の更なる臨床応用に向けた強力な理論的裏付けを提供しました。
SIGNIFICANCE: The Bcl2 inhibitor ABT737 enhanced the anti-tumor effect of oxidative stress by reversing the Warburg effect in ovarian cancer cells, providing powerful theoretical support for further clinical applications of Bcl2 inhibitors.
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