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PD-1遮断薬に対する遺伝的抵抗性メカニズムの克服
Overcoming genetically-based resistance mechanisms to PD-1 blockade.
PMID: 32467343 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-1409.
抄録
プログラムされた細胞死1（PD-1）遮断療法に対する抵抗性を克服するためのメカニズムに基づく戦略が急務となっている。我々は、ヒトおよびマウス細胞株において、遺伝子ノックアウトによるJAK1、JAK2およびB2Mの機能喪失変異の遺伝子後天的耐性モデルを開発した。JAK1/2をノックアウトしたヒトメラノーマ細胞株はインターフェロン（IFN）誘発の抗腫瘍効果に対して不感応となり、B2Mをノックアウトした細胞株は抗原特異的T細胞に認識されなくなり、それゆえに細胞毒性に対して抵抗性を示した。これらの変異はすべて、in vivoでの抗PD-1治療に対する抵抗性につながった。JAK1/2ノックアウト耐性は、ナチュラルキラー（NK）とCD8 T細胞を介した抗PD-1療法と一緒に体腔内Toll様受容体9（TLR9）アゴニストを投与することで、自然免疫と適応免疫を活性化させることで克服することができた。B2Mノックアウト抵抗性は、CD122優先的インターロイキン2（IL-2）アゴニストであるベンペガルデスロイキンを用いたNKおよびCD4 T細胞の活性化により克服された。したがって、機械論的に設計された併用療法は、PD-1遮断療法に対する遺伝的抵抗性を克服することができる。
Mechanism-based strategies to overcome resistance to programmed cell death-1 (PD-1) blockade therapy are urgently needed. We developed genetic acquired resistant models of JAK1, JAK2 and B2M loss of function mutations by gene knockout in human and murine cell lines. Human melanoma cell lines with JAK1/2 knockout became insensitive to interferon (IFN)-induced antitumor effects, while B2M knockout were no longer recognized by antigen-specific T cells and hence resistant to cytotoxicity. All of these mutations led to resistance to anti-PD-1 therapy in vivo. JAK1/2 knockout resistance could be overcome with the activation of innate and adaptive immunity by intratumoral Toll-like receptor 9 (TLR9) agonist administration together with anti-PD-1, mediated by natural killer (NK) and CD8 T cells. B2M knockout resistance could be overcome by NK and CD4 T cell activation using the CD122 preferential interleukin 2 (IL-2) agonist bempegaldesleukin. Therefore, mechanistically-designed combination therapies can overcome genetic resistance to PD-1 blockade therapy.
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