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シリカナノ粒子をマウスに単回静脈内投与した場合の1年間の慢性毒性評価とそのEx vivoヒト血液適合性
One-year chronic toxicity evaluation of single dose intravenously administered silica nanoparticles in mice and their Ex vivo human hemocompatibility.
PMID: 32464151 DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.05.027.
抄録
ナノテクノロジーをベースにした薬剤の慢性毒性評価は、臨床試験の開始をサポートするために不可欠である。理想的には、このような評価は、ヒトへの適用における投与戦略に対処し、長期使用のための十分な情報を提供する必要がある。本研究では，大きさや気孔率の異なる非表面修飾シリカナノ粒子（Stöber SNP 46±4.9，432.0±18.7nm，メソポーラスSNP 466.0±86.0nm）を雌雄BALB/cマウス（10匹/雌雄/群）に単回静脈内投与し，ヒトの血液適合性と合わせて1年間の毒性を調べた。臨床観察の結果、体重、細胞血球数、血漿バイオマーカー指標に有意な変化は認められなかった。剖検後の内臓検査では、内臓および臓器重量比に有意な変化は認められなかった。しかし、顕微鏡検査では、肝臓の炎症と脾臓内の好中球を含む組織球の集合体が認められ、現在進行中の損傷または治癒していることが示唆された。静脈内投与時の肝臓と脾臓へのこれらのプレーンSNPの迅速な蓄積と、それらのクリアランスに必要な期間が、これらの損傷を引き起こした。また、肺血管の石灰化、石灰化を伴う局所的な心筋線維症、および局所的な腎障害など、過去の梗塞や血管内血栓症の治癒に起因する微妙な変化も認められた。病理的病変の大部分は、多孔性でない大規模なSNPを投与した場合に観察された。統計的に有意な慢性毒性は、非多孔性の小粒子およびメソポーラス粒子では観察されなかった。この1年間の曝露後評価により、雌雄のBALB/cマウスでは、シリカナノ粒子を10日間の最大許容量で単回静脈内投与した場合、シリカナノ粒子の急性組織毒性から回復するまでに最大1年を要することが示された。さらに、ヒトの血液および血漿を用いたex vivo試験では、これらのシリカナノ粒子とのインキュベーション後の溶血や補体の活性化は認められませんでした。これらの結果は、粒子の静脈内注射を意図した制御薬物送達のような生物医学的用途におけるシリカナノ粒子の潜在的な有用性を知らせることができる。
Chronic toxicity evaluations of nanotechnology-based drugs are essential to support initiation of clinical trials. Ideally such evaluations should address the dosing strategy in human applications and provide sufficient information for long-term usage. Herein, we investigated one-year toxicity of non-surface modified silica nanoparticles (SNPs) with variations in size and porosity (Stöber SNPs 46 ± 4.9 and 432.0 ± 18.7 nm and mesoporous SNPs 466.0 ± 86.0 nm) upon single dose intravenous administration to female and male BALB/c mice (10 animal/sex/group) along with their human blood compatibility. Our evidence of clinical observation and blood parameters showed no significant changes in body weight, cell blood count, nor plasma biomarker indices. No significant changes were noted in post necropsy examination of internal organs and organ-to-body weight ratio. However, microscopic examination revealed significant amount of liver inflammation and aggregates of histocytes with neutrophils within the spleen suggesting an ongoing or resolving injury. The fast accumulation of these plain SNPs in the liver and spleen upon IV administration and the duration needed for their clearance caused these injuries. There were also subtle changes which were attributed to prior infarctions or resolved intravascular thrombosis and included calcifications in pulmonary vessels, focal cardiac fibrosis with calcifications, and focal renal injury. Most of the pathologic lesions were observed when large, non-porous SNPs were administered. Statistically significant chronic toxicity was not observed for the small non-porous particles and for the mesoporous particles. This one-year post-exposure evaluation indicate that female and male BALB/c mice need up to one year to recover from acute tissue toxic effects of silica nanoparticles upon single dose intravenous administration at their 10-day maximum tolerated dose. Further, ex vivo testing with human blood and plasma revealed no hemolysis or complement activation following incubation with these silica nanoparticles. These results can inform the potential utility of silica nanoparticles in biomedical applications such as controlled drug delivery where intravenous injection of the particles is intended.
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