糸球体濾過とポッドサイトの緊張性恒常性：マイナーIV型コラーゲンネットワークの重要性

Glomerular filtration and podocyte tensional homeostasis: importance of the minor type IV collagen network.

• Lauren M Bersie-Larson
• Lazarina Gyoneva
• Daniel J Goodman
• Kevin D Dorfman
• Yoav Segal
• Victor H Barocas

抄録

健康な個体では糸球体基底膜の重要な構成要素であるマイナーIV型コラーゲン鎖は、コラーゲンネットワークおよび糸球体基底膜全体の機械的安定性に寄与する可能性のある大きな構造（スーパーコイル）に集合することが知られている。アルポート症候群のように小鎖が存在しないと、糸球体毛細血管の終末期に至り、最終的には腎不全に至る。この問題における重要な考慮点は、糸球体毛細管壁が濾過圧力に耐えうるだけの強度を有し、かつ、適度な圧力で濾過を可能にするだけの多孔性を有していなければならないということである。本研究では、糸球体毛細管壁の外側部分を形成するポッドサイトの濾過需要と緊張性恒常性によって駆動される連成フィードバックループを提案する。簡単に説明すると、新しいコラーゲンの沈着は、基底膜の剛性を増加させ、ポッドサイトのストレスシールドに役立ちますが、新しいコラーゲンはまた、基底膜の透過性を低下させ、ろ過を維持するために毛細血管の透過膜の圧力降下を増加させる必要があります;結果として生じる圧力の増加は、糸球体の基底膜の剛性の増加を上回り、ポッドサイトに正味の大きなストレス需要を置く。このアイデアは、巨視的（μmスケール）な連続体モデルを、コラーゲンネットワークとポッドサイトの細胞骨格を表す一連の微視的（nmスケール）な繊維ネットワークモデルに接続した毛細血管壁のマルチスケールシミュレーションを開発することによって探求されています。このモデルでは、小鎖の存在により繊維を太くすることでコラーゲン体積率を増加させることができる健全なリモデリングと、小鎖が存在しないことによりネットワークに新しい繊維を追加することでのみコラーゲン体積率を増加させることができるアルポート症候群リモデリングの2つのケースを考慮しています。ネットワークの透水性は、繊維ネットワークを通る流れの過去のモデルに基づいて計算され、異なる繊維半径と体積分率に対して更新されます。解析の結果、マイナーチェーンにより、ろ過と細胞張力の両方の観点からホメオスタティックバランスが達成されることが示された。マイナーチェーンがない場合、2つの効果の関係に根本的な変化が生じ、システムは不安定になる。この結果は、アルポート症候群や他の腎臓の小鎖膠原病に対して、機械生物学的または機械的調節療法が可能である可能性を示唆している。

The minor type IV collagen chain, which is a significant component of the glomerular basement membrane in healthy individuals, is known to assemble into large structures (supercoils) that may contribute to the mechanical stability of the collagen network and the glomerular basement membrane as a whole. The absence of the minor chain, as in Alport syndrome, leads to glomerular capillary demise and eventually to kidney failure. An important consideration in this problem is that the glomerular capillary wall must be strong enough to withstand the filtration pressure and porous enough to permit filtration at reasonable pressures. In this work, we propose a coupled feedback loop driven by filtration demand and tensional homeostasis of the podocytes forming the outer portion of the glomerular capillary wall. Briefly, the deposition of new collagen increases the stiffness of basement membrane, helping to stress shield the podocytes, but the new collagen also decreases the permeability of the basement membrane, requiring an increase in capillary transmural pressure drop to maintain filtration; the resulting increased pressure outweighs the increased glomerular basement membrane stiffness and puts a net greater stress demand on the podocytes. This idea is explored by developing a multiscale simulation of the capillary wall, in which a macroscopic (µm scale) continuum model is connected to a set of microscopic (nm scale) fiber network models representing the collagen network and the podocyte cytoskeleton. The model considers two cases: healthy remodeling, in which the presence of the minor chain allows the collagen volume fraction to be increased by thickening fibers, and Alport syndrome remodeling, in which the absence of the minor chain allows collagen volume fraction to be increased only by adding new fibers to the network. The permeability of the network is calculated based on previous models of flow through a fiber network, and it is updated for different fiber radii and volume fractions. The analysis shows that the minor chain allows a homeostatic balance to be achieved in terms of both filtration and cell tension. Absent the minor chain, there is a fundamental change in the relation between the two effects, and the system becomes unstable. This result suggests that mechanobiological or mechanoregulatory therapies may be possible for Alport syndrome and other minor chain collagen diseases of the kidney.