ステロール14α-デメチラーゼ（CYP51）を標的とした低分子阻害剤。カンジダアルビカンスに対する合成、分子モデル化、評価

Small-Molecule Inhibitors Targeting Sterol 14α-Demethylase (CYP51): Synthesis, Molecular Modelling and Evaluation Against Candida albicans.

• Faizah A Binjubair
• Josie E Parker
• Andrew G Warrilow
• Kalika Puri
• Peter J Braidley
• Esra Tatar
• Steven L Kelly
• Diane E Kelly
• Claire Simons

抄録

真菌感染症は世界的な問題であり、そのうち750000人が侵襲性カンジダ感染症によって引き起こされており、年間1億5000万人以上が感染している。アゾール系薬剤は真菌感染症に対する最前線の治療法であるが，C. albicansにおける現行のアゾール系抗真菌薬に対する耐性は公衆衛生上の脅威となっている。C. albicans株に対するCYP51阻害活性，結合親和性，最小阻害濃度（MIC）について，2種類の新規アゾール誘導体（短鎖誘導体と拡張誘導体）を設計，合成，検討した。その結果，短鎖誘導体はC. albicans株に対してより強力なCYP51阻害活性を示すことがわかった（例えば，MIC.MIC 2-(4-クロロフェニル)-N-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパンアミド(5f)<0.03μg/mL、N-(4-((4-クロロフェニル)スルホンアミド)ベンジル)-2-フェニル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパンアミド(12c)、1μg/mL、フルコナゾール0.125μg/mL）であったが、いずれも同等の酵素結合と阻害を示した（5f K 62±17nM, IC 0.46μM; 12c K 43±18nM, IC 0.33）。33μM、フルコナゾールK 41±13nM、IC 0.31μM、ポソナゾールK 43±11nM、IC 0.2μM）。)短鎖系はヒトホモログに対するCaCYP51の選択性が低かったのに対し，拡張系の化合物12cはK値を基準にするとポサコナゾール（4.7倍）よりも高い選択性（21.5倍）を示しましたが，ポサコナゾールはIC値を基準にすると12c（461倍）よりも615倍選択性が高いことが分かりました。阻害活性と選択性のプロファイルから，今後の開発に向けては，拡張シリーズの方が優れていると考えられます。

Fungal infections are a global issue affecting over 150 million people worldwide annually, with 750 000 of these caused by invasive Candida infections. Azole drugs are the frontline treatment against fungal infections; however, resistance to current azole antifungals in C. albicans poses a threat to public health. Two series of novel azole derivatives, short and extended derivatives, have been designed, synthesised and investigated for CYP51 inhibitory activity, binding affinity and minimum inhibitory concentration (MIC) against C. albicans strains. The short derivatives were more potent against the C. albicans strains (e. g., MIC 2-(4-chlorophenyl)-N-(2,4-dichlorobenzyl)-3-(1H-imidazol-1-yl)propanamide (5 f) <0.03 μg/mL, N-(4-((4-chlorophenyl)sulfonamido)benzyl)-2-phenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propanamide (12 c), 1 μg/mL, fluconazole 0.125 μg/mL) but both displayed comparable enzyme binding and inhibition (5 f K 62±17 nM, IC 0.46 μM; 12 c K 43±18 nM, IC 0.33 μM, fluconazole K 41±13 nM, IC 0.31 μM, posaconazole K 43±11 nM, IC 0.2 μM). The short series had poor selectivity for CaCYP51 over the human homologue, whereas the selectivity of the extended series, for example, compound 12 c, was higher (21.5-fold) than posaconazole (4.7-fold) based on K values, although posaconazole was more selective (615-fold) than 12 c (461-fold) based on IC values. Based on inhibitory activity and selectivity profile, the extended series are the better of the two series for further development.

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