チロトロピン放出ホルモン分解酵素は治療標的？

The Thyrotropin-Releasing Hormone-Degrading Ectoenzyme, a Therapeutic Target?

• Jean-Louis Charli
• Adair Rodríguez-Rodríguez
• Karina Hernández-Ortega
• Antonieta Cote-Vélez
• Rosa María Uribe
• Lorraine Jaimes-Hoy
• Patricia Joseph-Bravo

抄録

チロトロピン放出ホルモン（TRH：Glp-His-Pro-NH）は、主に脳神経細胞で産生されるペプチドです。哺乳類では、視床下部の傍室核の低生理刺激性TRHニューロンが代謝情報を統合し、下垂体前葉からのチロトロピンの分泌を促進し、甲状腺軸の活動を促進します。他の視床下部または視床外のTRHニューロンの機能はあまり解明されていないが、薬理学的研究では、TRHが覚醒促進、食欲不振、抗不安などの複数の中枢作用を持ち、胃、心臓、呼吸器の自律神経機能を制御していることが示されている。2つのGタンパク質共役型TRH受容体（TRH-R1とTRH-R2）は、ヒトではTRH-R2を欠くが、一部の哺乳類ではTRH効果を伝達する。TRHの効果は、ペプチドがM1ファミリーのメタロペプチダーゼ、TRH分解エクト酵素（TRH-DE）（ピログルタミルペプチダーゼIIとも呼ばれる）によって血中および細胞外空間で加水分解されるため、一部では短時間である。TRH-DEは脳の様々な領域に富むが、下垂体前葉や肝臓などの末梢組織にも発現しており、可溶性の形で血液中に分泌される。M1 メタロペプチダーゼの中で唯一特異性が低く、生物学的に最も特徴的な基質は TRH であり、TRH 活性を特異的に操作するターゲットとなっている。TRH-DEの他の2つの基質であるGlp-Phe-Pro-NHおよびGlp-Tyr-Pro-NHもまた、多くの組織に存在しています。TRH-DEによる加水分解に抵抗性のあるTRHの類似体は、中心部の活性を延長させることができた。構造活性研究により、活性と特異性に重要な残基を同定することができた。特定の阻害剤を用いた研究により、TRH-DEがTRHの作用を制御していることが確認されました。視床下部中央上峰のβ2-タンサイトによるTRH-DEの発現は、視床下部-下垂体門脈へのTRHフラックスの制御を可能にし、血清チロトロピンの分泌を制御している可能性がある。このレビューでは、タンサイトにおけるTRH-DE活性の改変、および/または他の脳領域におけるTRH-DE活性の改変が、いくつかの中枢性および代謝性障害において有益な結果をもたらす可能性があることを示唆する重要な証拠を説明し、これらの仮説を検証するために必要とされる潜在的な欠点と欠落した情報を特定する。

Thyrotropin releasing hormone (TRH: Glp-His-Pro-NH) is a peptide mainly produced by brain neurons. In mammals, hypophysiotropic TRH neurons of the paraventricular nucleus of the hypothalamus integrate metabolic information and drive the secretion of thyrotropin from the anterior pituitary, and thus the activity of the thyroid axis. Other hypothalamic or extrahypothalamic TRH neurons have less understood functions although pharmacological studies have shown that TRH has multiple central effects, such as promoting arousal, anorexia and anxiolysis, as well as controlling gastric, cardiac and respiratory autonomic functions. Two G-protein-coupled TRH receptors (TRH-R1 and TRH-R2) transduce TRH effects in some mammals although humans lack TRH-R2. TRH effects are of short duration, in part because the peptide is hydrolyzed in blood and extracellular space by a M1 family metallopeptidase, the TRH-degrading ectoenzyme (TRH-DE), also called pyroglutamyl peptidase II. TRH-DE is enriched in various brain regions but is also expressed in peripheral tissues including the anterior pituitary and the liver, which secretes a soluble form into blood. Among the M1 metallopeptidases, TRH-DE is the only member with a very narrow specificity; its best characterized biological substrate is TRH, making it a target for the specific manipulation of TRH activity. Two other substrates of TRH-DE, Glp-Phe-Pro-NH and Glp-Tyr-Pro-NH are also present in many tissues. Analogs of TRH resistant to hydrolysis by TRH-DE have prolonged central efficiency. Structure-activity studies allowed the identification of residues critical for activity and specificity. Research with specific inhibitors has confirmed that TRH-DE controls TRH actions. TRH-DE expression by β2-tanycytes of the median eminence of the hypothalamus allows the control of TRH flux into the hypothalamus-pituitary portal vessels and may regulate serum thyrotropin secretion. In this review we describe the critical evidences that suggest that modification of TRH-DE activity in tanycytes, and/or in other brain regions, may generate beneficial consequences in some central and metabolic disorders and identify potential drawbacks and missing information needed to test these hypotheses.

Copyright © 2020 Charli, Rodríguez-Rodríguez, Hernández-Ortega, Cote-Vélez, Uribe, Jaimes-Hoy and Joseph-Bravo.