Sapap3ノックアウトマウスにおける強迫性障害様グルーミングの進行。縦断的なCABP688 PET試験

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Neuropharmacology.2020 May;:108160. S0028-3908(20)30228-8. doi: 10.1016/j.neuropharm.2020.108160.Epub 2020-05-23.

Sapap3ノックアウトマウスにおける強迫性障害様グルーミングの進行。縦断的なCABP688 PET試験

Progression of obsessive compulsive disorder-like grooming in Sapap3 knockout mice: A longitudinal [C]ABP688 PET study.

Dorien Glorie
Jeroen Verhaeghe
Alan Miranda
Istvan Kertesz
Leonie Wyffels
Sigrid Stroobants
Steven Staelens

PMID: 32454126 DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108160.

抄録

我々は、[3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘックス-2-エノ-ン-0-C-メチルオキシム]（[C]ABP688）小動物ポジトロン断層撮影法（μPET)をバイオマーカーとして使用し、強迫性強迫性障害(OCD)様行動を示すSAP90/PSD-95関連タンパク質3(Sapap3)ノックアウトマウス(ko)の脳内のメタボトロピックグルタミン酸受容体5(mGluR5)の利用可能性の縦断的変化を可視化しました。

We aimed to evaluate [3-(6-methyl-pyridin-2-ylethynyl)-cyclohex-2-enone-0-C-methyloxime] ([C]ABP688) small animal positron emission tomography (μPET) as a biomarker to visualize possible longitudinal changes in metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) availability in the brain of SAP90/PSD-95 associated protein 3 (Sapap3) knockout (ko) mice, showing obsessive compulsive disorder (OCD)-like behavior.

方法:

グルーミングの評価と並行して、野生型(wt; n=10)とko(n=11)マウスの3ヶ月後と9ヶ月後の[C]ABP688 μPET/CTイメージングを行いました。また、このように、脳内でのグルタミン酸受容体5(mGluR5)の生体内での利用可能性を表す非置換結合電位(BP)を小脳を基準領域として計算しました。縦方向のボクセルベースの統計的パラメトリックマッピング（SPM）をBP画像上で行った。結果は、[C]ABP688 ex vivo autoradiography、[H]ABP688 in vitro autoradiography、およびmGluR5免疫組織化学で確認された。

METHODS: Alongside the assessment of grooming, we performed [C]ABP688 μPET/CT imaging in wild-type (wt; n = 10) and ko (n = 11) mice both at 3 and 9 months. Using the simplified reference tissue method (SRTM), the nondisplaceable binding potential (BP) was calculated representing the in vivo availability of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) in the brain with the cerebellum as a reference region. Longitudinal voxel-based statistical parametric mapping (SPM) was performed on BP images. Results were verified using [C]ABP688 ex vivo autoradiography, [H]ABP688 in vitro autoradiography, and mGluR5 immunohistochemistry.

結果:

断面比較では、両時点でグルーミングパラメータが有意に増加していることが明らかになりました。また、グルーミング時間の有意な増加（268.25%増、p<0.05）は、コウマウスのグルーミング行動の悪化を反映していることが明らかになった。ABP688 μPETでは、両年齢で大脳皮質、線条体、海馬、扁桃体のmGluR5利用率が有意に低下していることが明らかになった。また、コウマウスでは縦断的に有意な血圧低下が認められた（p<0.01：大脳皮質-17.14%、線条体-19.82%、扁桃体-23.57%、p<0.05：海馬-15.53%）ことがSPMで確認された（p<0.01）。

RESULTS: Cross-sectional comparisons revealed significantly increased grooming parameters in ko animals, at both time points. A significant longitudinal increase in % grooming duration (+268.25%; p < 0.05) reflected aggravation of this behavior in ko mice. [C]ABP688 μPET revealed significantly lower mGluR5 availability in the cortex, striatum, hippocampus, and amygdala of ko mice at both ages. A significant longitudinal BP decline was present for ko mice (p < 0.01: cortex -17.14%, striatum -19.82%, amygdala -23.57%; p < 0.05: hippocampus -15.53%) which was confirmed by SPM (p < 0.01).

結論:

Sapap3 koマウスでは、OCDに関連する脳領域でmGluR5の利用可能性が低下しており、OCD様行動の悪化と並行して、OCDに関連する脳領域でmGluR5の利用可能性が低下していることが示された。このことは、[C]ABP688 PETが生体内での病気の進行をモニターするバイオマーカーとしての役割を果たす可能性を示している。

CONCLUSION: Sapap3 ko mice show a decline in mGluR5 availability in OCD relevant brain regions parallel to the worsening of OCD-like behavior. This demonstrates a potential role for [C]ABP688 PET as a biomarker to monitor disease progression in vivo.