TSG-6のBMP-4/Smadシグナル伝達経路および歯髄幹細胞のオドント/骨原性分化能に対する阻害効果

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Biomed. Pharmacother..2020 Aug;128:110266. S0753-3322(20)30458-3. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110266.Epub 2020-05-22.

TSG-6のBMP-4/Smadシグナル伝達経路および歯髄幹細胞のオドント/骨原性分化能に対する阻害効果

Inhibitory effect of the TSG-6 on the BMP-4/Smad signaling pathway and odonto/osteogenic differentiation of dental pulp stem cells.

Ying Wang
Shuai Yuan
Jingjing Sun
Yuping Gong
Sirui Liu
Runying Guo
Wei He
Peng Kang
Rui Li

PMID: 32450526 DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110266.

抄録

本研究では、腫瘍壊死因子誘導性プロテイン6（TSG-6）が骨形態形成因子プロテイン4（BMP-4）/ショウジョウバエ母体のデカペンタペントレフィックプロテイン（Smad）シグナル伝達経路に対する効果と炎症環境下での歯髄幹細胞（DPSCs）のミネラル化に及ぼす分子機構を明らかにすることを目的とした。正常DPSCsとTSG-6遺伝子改変DPSCsを、0または50ng/mL TNF-αを含む鉱化誘導液中で別々に培養した。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を用いて、TSG-6およびオドント/骨化分化メーカーのmRNAレベルでの発現を測定した。ウェスタンブロット分析と細胞免疫蛍光を用いて、DPSCsのオドント/骨形成分化とBMP-4/Smadシグナル伝達経路のタンパク質レベルでの変動を観察した。さらに、ハイドロゲルと組み合わせた正常DPSCsと改変DPSCsを用いて、ヌードマウスの皮下移植を行った。オドント／骨形成マーカーおよびBMP-4/Smad関連タンパク質のレベルは、Ad-TSG-6 DPSCsでは、ミネラル化誘導後の正常DPSCsよりも低く、50ng/mL TNF-αを含むミネラル化誘導液で培養した後のTSG-6-RNAi DPSCsでは、正常DPSCsよりも高かった。正常DPSCと改変DPSCをハイドロゲルと組み合わせてヌードマウスに皮下移植したところ、コラーゲンを含む組織に正常DPSCが形成されたことが明らかになった。Ad-TSG-6 DPSCsによって形成された組織は、変化に富み、細胞が非常に密集していた。TNF-αがTSG-6の発現を調節することで、BMP-4/Smadシグナル伝達経路やDPSCsのオドント/骨形成分化能を阻害していることがわかります。

This study aimed to observe the molecular mechanism underlying the effect of tumor necrosis factor-inducible protein 6 (TSG-6) on the bone morphogenetic protein-4 (BMP-4)/drosophila mothers against decapentaplegic protein(Smad) signaling pathway and mineralization of dental pulp stem cells (DPSCs) in inflammatory environment. Normal and TSG-6 gene-modified DPSCs were cultured in a mineralization-inducing fluid containing 0 or 50 ng/mL TNF-α separately. The real-time polymerase chain reaction was used to measure the expression of TSG-6 and odonto/osteogenic differentiation makers at the mRNA level. Western blot analysis and cellular immunofluorescence were used to observe the odonto/osteogenic differentiation of DPSCs and the variation of BMP-4/Smad signaling pathway at the protein level. Moreover, normal and modified DPSCs combined with hydrogel were used for subcutaneous implantation in nude mice. The levels of odonto/osteogenic markers and BMP-4/Smad-related proteins were lower in Ad-TSG-6 DPSCs than in normal DPSCs after mineralization induction, and were higher in TSG-6-RNAi DPSCs than in normal DPSCs after culturing with mineralization-inducing fluid containing 50 ng/mL TNF-α. The subcutaneous transplantation of normal and modified DPSCs combined with hydrogel in nude mice demonstrated that normal DPSCs were formed in the tissue containing collagen. The tissue formed by Ad-TSG-6 DPSCs was highly variable, and the cells were very dense. We can know that TNF-α regulates the expression of TSG-6, thereby inhibiting the BMP-4/Smad signaling pathway and the odonto/osteogenic differentiation ability of DPSCs.