LUBACはリゾホスファチジン酸誘導性NF-κB活性化に関与しています

The LUBAC participates in lysophosphatidic acid-induced NF-κB activation.

• Tiphaine Douanne
• Sarah Chapelier
• Robert Rottapel
• Julie Gavard
• Nicolas Bidère

抄録

天然の生理活性グリセロリン脂質リゾホスファチジン酸 (LPA) は、細胞表面上の G タンパク質共役型受容体 (GPCR) に結合し、NF-κB を含むいくつかの転写因子の活性化を促進します。NF-κB の活性化は、LPA 媒介によるシグナルソームの形成に依存しており、このシグナルソームは、足場体 CARMA3、アダプター BCL10、パラクラスパーゼ MALT1（CBM 複合体）を含んでいます。CBM 複合体は、リンパ球において広範囲に研究されており、それは、HOIP、HOIL1 および SHARPIN の三者複合体である線形ユビキチンアセンブリ複合体（LUBAC）のリクルートを介して、抗原受容体を NF-κB 活性化にリンクしています。さらに、MALT1はLUBACサブユニットHOIL1を切断し、NF-κB活性化をさらに促進する。しかし、LUBACがGPCRの下流でどのように寄与しているかについては、これまで明らかにされていませんでした。本研究では、HOIP、HOIL1、SHARPIN を欠損したマウス胚性線維芽細胞を用いて、LUBAC が LPA に応答して NF-κB の活性化に重要であることを報告しました。さらに、リンパ球の状況を反映して、LPAは、アルギニン165でHOIL1を切断するMALT1のプロテアーゼ活性をアンブリッジします。HOIL1のMALT1感受性バージョンの発現は、この処理がNF-κB標的サイトカインインターロイキン-6の最適な生産に関与していることを明らかにした。最後に、我々は、グアニン交換因子GEF-H1は、このコンテキストでHOIL1とNF-κBのシグナリングのMALT1媒介の開裂を支持するという証拠を提供します。これらの結果から、LUBAC は LPA 受容体下流の NF-κB シグナルの正の調節因子として重要な役割を果たしていることが明らかになりました。

The natural bioactive glycerophospholipid lysophosphatidic acid (LPA) binds to its cognate G protein-coupled receptors (GPCRs) on the cell surface to promote the activation of several transcription factors, including NF-κB. LPA-mediated activation of NF-κB relies on the formation of a signalosome that contains the scaffold CARMA3, the adaptor BCL10 and the paracaspase MALT1 (CBM complex). The CBM complex has been extensively studied in lymphocytes, where it links antigen receptors to NF-κB activation via the recruitment of the linear ubiquitin assembly complex (LUBAC), a tripartite complex of HOIP, HOIL1 and SHARPIN. Moreover, MALT1 cleaves the LUBAC subunit HOIL1 to further enhance NF-κB activation. However, the contribution of the LUBAC downstream of GPCRs has not been investigated. By using murine embryonic fibroblasts from mice deficient for HOIP, HOIL1 and SHARPIN, we report that the LUBAC is crucial for the activation of NF-κB in response to LPA. Further echoing the situation in lymphocytes, LPA unbridles the protease activity of MALT1, which cleaves HOIL1 at the Arginine 165. The expression of a MALT1-insensitive version of HOIL1 reveals that this processing is involved in the optimal production of the NF-κB target cytokine interleukin-6. Lastly, we provide evidence that the guanine exchange factor GEF-H1 favors MALT1-mediated cleavage of HOIL1 and NF-κB signaling in this context. Together, our results unveil a critical role for the LUBAC as a positive regulator of NF-κB signaling downstream of LPA receptors.

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