免疫抑制因子CD155とPD-L1は、卵巣癌やその他の癌において対照的な発現パターンと免疫相関を示す

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Gynecol. Oncol..2020 Jul;158(1):167-177. S0090-8258(20)30989-6. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.04.689.Epub 2020-05-20.

免疫抑制因子CD155とPD-L1は、卵巣癌やその他の癌において対照的な発現パターンと免疫相関を示す

The immune suppressive factors CD155 and PD-L1 show contrasting expression patterns and immune correlates in ovarian and other cancers.

Julian Smazynski
Phineas T Hamilton
Shelby Thornton
Katy Milne
Maartje C A Wouters
John R Webb
Brad H Nelson

PMID: 32446718 DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.04.689.

抄録

目的:

我々は最近、免疫学的に「冷たい」表現型を持つ腫瘍が、幹細胞関連遺伝子と免疫抑制分子TIGITのリガンドであるPVR/CD155の発現に富むことを示した。この知見の治療的意味合いを探るために、高悪性度漿液性卵巣癌（HGSC）およびその他の癌におけるPVR/CD155発現、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）および予後との関係を調査した。

OBJECTIVE: We recently showed that tumors with an immunologically 'cold' phenotype are enriched for expression of stemness-associated genes and PVR/CD155, the ligand of the immunosuppressive molecule TIGIT. To explore the therapeutic implications of this finding, we investigated the relationship between PVR/CD155 expression, tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), and prognosis in high-grade serous ovarian cancer (HGSC) and other cancers.

方法:

HGSCにおけるCD155、TIGIT、PD-1、PD-L1、およびその他の免疫マーカーの発現は、高次元フローサイトメトリー、多色組織学的イメージング、および/または遺伝子発現プロファイリングによって評価された。PVR/CD155およびCD274/PD-L1発現の予後の重要性は、HGSCおよびThe Cancer Genome Atlasに掲載されている他の32の癌においてバイオインフォマティクス的に評価された。

METHODS: Expression of CD155, TIGIT, PD-1, PD-L1, and other immune markers in HGSC was assessed by high-dimensional flow cytometry, multi-color histological imaging, and/or gene expression profiling. The prognostic significance of PVR/CD155 and CD274/PD-L1 expression was assessed bioinformatically in HGSC and 32 other cancers in The Cancer Genome Atlas.

結果:

HGSCからのT細胞はTIGITとPD-1を頻繁に共発現しており、TIGITとPD-1の発現比は臨床的に適切なプロトコールを用いてin vitroで増殖させた後に顕著に増加した。CD155はHGSCの悪性上皮によく発現しており、TILとの間に陰性または有意ではない関連性を示した。対照的に、PD-L1は腫瘍関連マクロファージによって優勢に発現し、TILと正の関連を示した。CD155とPD-L1の間のこれらの対照は、HGSC患者、個々の患者内の転移部位、そして個々の腫瘍沈着物内でさえも見られた。PVR/CD155およびCD274/PD-L1は、HGSCを含むTCGAの多様な癌種において、予後予測との関連性が異なっていた。

RESULTS: T cells from HGSC frequently co-expressed TIGIT and PD-1, and the ratio of TIGIT to PD-1 expression increased markedly after in vitro expansion with a clinically relevant protocol. CD155 was commonly expressed on malignant epithelium in HGSC and showed a negative or non-significant association with TIL. In contrast, PD-L1 was predominantly expressed by tumor-associated macrophages and positively associated with TIL. These contrasts between CD155 and PD-L1 were seen across HGSC patients, across metastatic sites within individual patients, and even within individual tumor deposits. PVR/CD155 and CD274/PD-L1 exhibited divergent prognostic associations across diverse cancer types in TCGA, including HGSC.

結論:

CD155とPD-L1は対照的な発現パターン、TILとの関連性、予後の重要性を示し、これらは非冗長な免疫抑制機構を表していることが示唆された。CD155/TIGIT経路は、HGSCおよび一般的に免疫学的に寒冷化した腫瘍にとって、説得力のある免疫療法ターゲットとなる。

CONCLUSIONS: CD155 and PD-L1 exhibit contrasting expression patterns, TIL associations and prognostic significance, suggesting they represent non-redundant immunosuppressive mechanisms. The CD155/TIGIT pathway represents a compelling immunotherapeutic target for HGSC and for immunologically cold tumors in general.