脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤であるASP8477は、神経障害性疼痛および機能障害性疼痛のラットモデルにおいて鎮痛効果を示した

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Eur. J. Pharmacol..2020 May;881:173194. S0014-2999(20)30286-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173194.Epub 2020-05-21.

脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤であるASP8477は、神経障害性疼痛および機能障害性疼痛のラットモデルにおいて鎮痛効果を示した

ASP8477, a fatty acid amide hydrolase inhibitor, exerts analgesic effects in rat models of neuropathic and dysfunctional pain.

Tetsuo Kiso
Tomonari Watabiki
Toshihiro Sekizawa

PMID: 32445705 DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173194.

抄録

外因性カンナビノイド受容体アゴニストは慢性疼痛の治療に臨床的に有効であるが、中枢神経系に副作用を引き起こすことが多い。脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）は、内因性カンナビノイドアゴニストであるアナンドアミドの主要な異化酵素である。3-ピリジル4-(フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(ASP8477)は、強力かつ選択的なFAAH阻害剤であり、経口的に活性化され、脳内アナンダミドレベルを上昇させることができ、運動協調障害を引き起こすことなく、神経障害性疼痛および変形性関節症性疼痛のラットモデルにおいて有効である。本研究では、ASP8477の薬物動態と薬力学、疼痛モデルにおける鎮痛スペクトル、抗侵害受容性メカニズムを検討した。ASP8477の単回および4週間の反復経口投与により、脊髄神経結紮ラットの機械的アロディニアが同程度の改善率で改善された。さらに、ASP8477の単回経口投与は、慢性狭窄神経損傷ラットにおける熱性痛覚過敏と寒冷性アロディニアを改善した。ASP8477はまた、レセルピン誘発性筋肉痛ラットの筋圧閾値を回復させた。ASP8477のこの鎮痛効果は少なくとも4時間持続し、ラットの脳を用いたex vivo試験で観察された抑制効果、およびオレオイルエタノールアミドおよびパルミトイルエタノールアミドレベルへの効果の増加と一致したが、ラットの脳内ASP8477濃度への効果は認められなかった。また、ASP8477は、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)-、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)-、プロスタグランジンE、プロスタグランジンF-、およびビクーリン誘発性アロディニアをマウスで改善し、既存の薬剤よりも広い鎮痛スペクトルを示した。一方、ASP8477は急性疼痛に影響を与えなかった。これらの結果は、FAAH阻害剤ASP8477が神経障害性疼痛や機能不全性疼痛に対して鎮痛効果を発揮し、その薬理学的特性が慢性疼痛の治療に適していることを示している。

Exogenous cannabinoid receptor agonists are clinically effective for treating chronic pain but frequently cause side effects in the central nervous system. Fatty acid amide hydrolase (FAAH) is a primary catabolic enzyme for anandamide, an endogenous cannabinoid agonist. 3-Pyridyl 4-(phenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate (ASP8477) is a potent and selective FAAH inhibitor that is orally active and able to increase the brain anandamide level and is effective in rat models of neuropathic and osteoarthritis pain without causing motor coordination deficits. In the present study, we examined the pharmacokinetics and pharmacodynamics, analgesic spectrum in pain models, and the anti-nociceptive mechanism of ASP8477. Single and four-week repeated oral administration of ASP8477 ameliorated mechanical allodynia in spinal nerve ligation rats with similar improvement rates. Further, single oral administration of ASP8477 improved thermal hyperalgesia and cold allodynia in chronic constriction nerve injury rats. ASP8477 also restored muscle pressure thresholds in reserpine-induced myalgia rats. This analgesic effect of ASP8477 persisted for at least 4 h, consistent with the inhibitory effect observed in an ex vivo study using rat brain as well as the increasing effect on oleoylethanolamide and palmitoylethanolamide levels but not the ASP8477 concentration in rat brain. ASP8477 also improved α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)-, N-methyl-D-aspartic acid (NMDA)-, prostaglandin E-, prostaglandin F-, and bicuculline-induced allodynia in mice, showing broader analgesic spectra than existing drugs. In contrast, however, ASP8477 did not affect acute pain. These results indicate that the FAAH inhibitor ASP8477 exerts analgesic effects on neuropathic and dysfunctional pain, and its pharmacological properties are suitable for use in treating chronic pain.