カレチキュリンは、ヒ素暴露したHT-22細胞において、ERストレスを媒介としたミトコンドリア依存性の独立した経路を介して、内在性アポトーシスを制御していた

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Chemosphere.2020 Jul;251:126466. S0045-6535(20)30659-7. doi: 10.1016/j.chemosphere.2020.126466.Epub 2020-03-10.

カレチキュリンは、ヒ素暴露したHT-22細胞において、ERストレスを媒介としたミトコンドリア依存性の独立した経路を介して、内在性アポトーシスを制御していた

Calreticulin regulated intrinsic apoptosis through mitochondria-dependent and independent pathways mediated by ER stress in arsenite exposed HT-22 cells.

Xiaotong Wang
Xudan Liu
Yao Chen
Huanhuan Wang
Ruo Zhang
Qianhui Zhang
Yuting Wei
Sainan Shi
Xin Li

PMID: 32443253 DOI: 10.1016/j.chemosphere.2020.126466.

抄録

ヒ素は自然に発生する環境毒性物質です。ヒ素への慢性暴露は神経障害と関連している。そのメカニズムはまだ解明されていませんが、現在では神経細胞のアポトーシスがヒ素誘発性神経毒性の基礎となるメカニズムの一つであると考えられています。カレチキュリン（CRT）は小胞体の内腔に位置する品質管理シャペロンであり、アポトーシスを含む多くのシグナル伝達経路に関与している。しかし、アポトーシスにおけるCRTの役割については議論の余地がある。CRTがヒ素誘発アポトーシスに関与しているかどうか、また、CRTとERストレスを介したアポトーシスとの関係については、これまで言及されていませんでした。本研究では、マウス海馬神経細胞株HT-22細胞を用いてヒ素暴露を行ったところ、CRTの発現とアポトーシスレベルが用量依存的に増加することを明らかにした。さらに、ヒ素暴露は、ERストレス指標であるGRP78とERストレス関連タンパク質（p-PERK, ATF4, CHOP, calpain2, cleaved caspases-12を含む）の発現を上昇させ、それに伴いBcl-2の発現を低下させ、Baxとcleaved caspase-3の発現を上昇させた。また、CRTを投与しないことで、ヒ素誘発性アポトーシスが顕著に緩和され、上記のタンパク質の発現が逆転した。以上の結果から、ヒ素暴露時のアポトーシス誘導における CRT の役割が確認され、CRT がミトコンドリア依存性（PERK/ATF4/CHOP/Bcl-2）と独立した経路（calpain2/caspases-12）の両方を含む本質的なアポトーシス細胞死を媒介していることが示唆された。

Arsenic is a naturally occurring environmental toxicant. Chronic exposure to arsenic is linked with neurological damage. Although the mechanisms remain to be elucidated, it is currently believed that neural cell apoptosis is one of the underlying mechanisms of arsenic-induced neurotoxicity. Calreticulin (CRT) is a quality control chaperone located in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER), which participates in many signaling pathways including apoptosis. However, the role of CRT in apoptosis is controversial. Whether CRT plays a role in arsenite-induced apoptosis and the relationship between CRT and ER stress-mediated apoptosis have not been mentioned before. In this study, we found that CRT expression as well as the cell apoptosis levels increased in a dose dependent manner upon arsenite exposure in HT-22 cells, a mouse hippocampal neural cell line. In addition, arsenite exposure resulted in the up-regulation of ER stress indicator GRP78 and ER stress-related proteins including p-PERK, ATF4, CHOP, calpain2 and cleaved caspases-12, accompanied by the down-regulation of Bcl-2 and up-regulation of Bax and cleaved caspase-3. Silence of CRT remarkably alleviated arsenite-induced apoptosis and reversed the expression of the proteins above. Our findings confirmed the role of CRT in the induction of apoptosis upon arsenite exposure and suggested that CRT mediated the intrinsic apoptotic cell death including both mitochondria-dependent (PERK/ATF4/CHOP/Bcl-2) and independent (calpain2/caspases-12) pathways initiated by ER stress, which we believed to be a previously undocumented property of arsenite-induced apoptosis.