重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2が認知症研究に浸透している

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 is penetrating to dementia research.

• Mehmet Bostanciklioglu

抄録

1.はじめに 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、2019年12月下旬に中国の武漢で初めて報告されたコロナウイルス感染症2019（COVID-19）を引き起こします。この病気を制御するための途方もない努力にもかかわらず、SARS-CoV-2は150万人に感染し、執筆時点では世界中で10万人以上の死者を出しています。最近、Maoら[1]は、214人の患者を対象に、SARS-CoV-2の中枢神経系への浸透性を調査した。彼らの報告によると、患者の36.4％には、めまい、頭痛、発作などの非特異的な症状から、嗅覚や味覚の喪失、脳卒中などの特異的な症状に至るまで、何らかの神経学的所見が認められたという。これらの患者に共通する症状がSARS-CoV-2感染と関連しているかどうかは不明である。しかし、この疾患の末期の患者では、劇的な神経学的症状、すなわち意識レベルの低下、発作、脳卒中が一般的であり、重症化した患者では死亡率の増加をもたらしていることをここで言及しておくことが重要である。しかし、神経学的症状とCOVID-19との直接的な関係を客観的に明らかにするためには、患者の医学的合併症も考慮しなければならない[2]。COVID-19のパンデミックが進行中であり、神経内科医はCOVID-19に起因する新たな神経症状に直面する可能性があるため、さらなる研究が必要である。SARS-CoV-2は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS CoV）でも利用されていたヒトアンジオテンシン変換酵素2受容体（ACE-2）を介して侵入する[3]。グリア細胞や神経細胞はACE-2受容体を発現していることが報告されており、COVID-19の標的となる可能性がある。SARS CoVは、嗅上皮を介して脳に侵入し、神経細胞死を引き起こすことが示唆されている[4]。電子顕微鏡検査、免疫組織化学検査、リアルタイム逆転写PCR検査の結果から、脳組織[4]および脳脊髄液中にSARS-CoVが存在することが確認されている[5]。これらのことから、SARS-CoV-2は篩状板を介して脳に侵入することで脳に影響を与え、COVID-19の初期の所見である嗅覚の変化や低汗症の原因となっていると推測される。SARS-CoV-2は60歳以上の人に重篤な呼吸器症状を引き起こすため、アルツハイマー病（AD）患者にとって重要な意味合いを持っている[6]。そのため、ウイルス対策を行っている国では、患者を守るためにADの臨床試験を中止している。しかし、長老の厳格な検疫により、臨床試験やトランスジェニック動物を用いた実験研究は中止されている。トランスジェニックモデルは非常に高価なものであり、これらの動物を失うことはコストのかかる結果をもたらします。この嵐が収まることは間違いないが、認知症研究への壊滅的な影響はしばらく続くだろう。したがって、認知症研究者や製薬会社は、このパンデミックの混乱から抜け出すための緊急行動計画を決定しなければならない。ここでは、COVID-19発生時の認知症研究におけるいくつかの課題を列挙し、いくつかの提案を表にした。すべての国はSARS-CoV-2を社会的距離を置くことでコントロールしようとしている。そのため、神経内科の診療所は閉鎖され、アルツハイマー病患者のルーチン検査は中止された。しかし、AD患者の閉鎖は臨床研究の停止を引き起こし、認知症研究に深刻な影響を与えた。加えて、２００カ国の大学閉鎖による実験研究の停止も、実験の成果を奪っている。大学の閉鎖は、データの損失、高価な遺伝子導入動物の死、国際的な研究者がビザの問題に直面し、契約期間が満了した実験スタッフを失うことにつながる可能性がある[7]。このCOVID-19パンデミックがいつ終わるか予測することは不可能であり、したがって、アルツハイマー患者を対象とした認知症研究を継続するための解決策の開発が不可欠である。テクノロジーを利用した患者の遠隔モニタリングは、可能な解決策の先頭に立っている。臨床医は遠隔医療を利用して患者の追跡調査を継続することができるが[8]、患者の長時間のロックダウンは患者とその介護者の双方に抑うつ状態を引き起こす可能性がある[9]。また、運動制限がAD症状を悪化させることも知られている[10]。この状態の患者を遠隔医療でモニタリングしても客観的なデータは得られないだろう。また、地方に住む患者を考慮した場合、すべての患者に均等に到達することは不可能であることは当然である。したがって、COVID-19発生時の認知症研究を守るための集団行動計画を、製薬企業、研究者、臨床医、患者のコンソーシアムで作成すべきである。COVID-19発生時に予想される問題としては、データの損失が挙げられる。例えば、ガンテルマブ（ロシュ）とソランズマブ（リリー）の第2/3相試験の予定された終了日を逃した[11]。患者を守るためには、遠隔医療で患者を自宅から監視することが非常に重要である。それにもかかわらず、臨床試験や実験研究の継続にはそれだけでは不十分である。私たちは、臨床試験の患者を、資格を持ったスタッフが管理する設備の整った介護施設に隔離することを提案しています。そうすれば、SARS-CoV-2や閉鎖によるうつ状態から患者さんをより効果的に守ることができます。また、AD患者は手指の衛生状態に注意を払うことが少なく、SARS-CoV-2に感染しやすくなります。さらに、最近では猫もSARS-CoV-2に感染することが示されています[12]。AD患者は遠隔医療で神経内科医の指示に従わないことがあり、そのため、アルツハイマー患者とペットとの相互作用は危険なシナリオを引き起こす可能性がある。その結果、認知症患者を自宅に閉じ込めることは、今後の認知症研究の出口戦略としては適切ではないかもしれない。一方で、米国の介護施設の収容力は、65歳以上のアルツハイマー病患者5,800万人に対して十分ではない可能性があることをここで言及しておくことが重要である[13]。このように、私たちは、クリニック・トレイルに参加した患者のみを介護施設で追跡すべきであることを強調しています。それ以外の患者は自宅から遠隔医療でモニターすることができる。介護施設で隔離された患者ではデータが失われることはほとんどないだろう。この戦略では、うつ病のようなクリニックトレイルに影響を与える二次的な危険因子も取り除かれる。臨床医や研究者のモチベーションは、アウトブレイクの破局的な雰囲気の中で、患者と同様に重要である。政府、メディア、研究資金提供者は、臨床医や研究者のモチベーションをサポートすることができる。例えば、研究資金提供者や製薬会社は、プロジェクトの期限を延長したり、臨床試験を終えた研究者に追加のプロモーションを提供したりすることができます。その結果、認知症研究へのSARS-CoV-2の浸透を阻止するための世界的な行動計画を準備すべきである。一見、認知症患者に対する最も適切な戦略は、健康な若年者や年長者と同様に、発生期間中は自宅で社会的に隔離することだと思われるかもしれない。しかし、認知症患者と研究を守るためには、設備の整った介護施設に隔離することが、より適切な出口戦略となり得ることを示唆している。

1. Introduction Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causes coronavirus infectious disease 2019 (COVID-19), which was first reported in Wuhan, China, in late December, 2019. Despite the tremendous efforts to control the disease, SARS-CoV-2 has infected 1,5 million people and caused the death of more than a hundred thousand people across the globe as of writing. Recently, Mao et al. [1] investigated the penetration potential of SARS-CoV-2 into the central nervous system in 214 patients. They reported that 36.4% of the patients had some neurologic findings which are ranged from nonspecific manifestations, e.g., dizziness, headache, and seizure, to specific manifestations, e.g., loss of sense of smell or taste, and stroke. Whether these common symptoms in their patients are related to SARS-CoV-2 infection is not known. However, it is important to mention here that dramatic neurologic symptoms, i.e., depressed level of consciousness, seizure, and stroke, are common in the patients at the late stage of the disease, accounting for increased mortality rate in severely affected patients. Nevertheless, to objectively delve into the direct relation between the neurologic symptoms and COVID-19, medical comorbidities of patients should also be considered [2]. Further studies are needed because we are in the midst of an ongoing pandemic of COVID-19, and neurologists may be confronted with new-onset neurologic symptoms owing to COVID-19. SARS-CoV-2 penetrates via human angiotensin-converting enzyme-2 receptor (ACE-2) that was also utilized by severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS CoV) [3]. Glial cells and neurons have been reported to express ACE-2 receptors, which make them a potential target of COVID-19. It was indicated that SARS CoV causes neuronal death by invading the brain via olfactory epithelium [4]. The electron microscopy, immunohistochemistry, and real-time reverse transcription- PCR findings have corroborated the presence of SARS-CoV in the brain tissue [4] and cerebrospinal fluid [5]. Together, it can be speculated that SARS-CoV-2 can affect the brain by penetrating the brain via the cribriform plate, which can account for the early findings of the COVID-19 like altered sense of smell or hyposmia. Because SARS-CoV-2 causes severe respiratory symptoms in people aged 60 years and older, it has important implications for patients with Alzheimer's disease (AD) [6]. Therefore, in the countries that have taken action to the virus, clinic studies of AD have been stopped to protect the patients. However, rigorous quarantine of elders has aborted clinic trials and experimental studies conducted with transgenic animals. Transgenic models are quite expensive; the loss of these animals has costly consequences. There is no doubt that this storm will stop, but its catastrophic effects on dementia research will continue for a time. Thus, dementia researchers and pharmaceutical companies should determine an emergency action plan to exit the chaos of this pandemic. Here, we listed some challenges in dementia research during the COVID-19 outbreak and table some suggestions. All countries try to control SARS-CoV-2 by social distancing. Therefore, neurology clinics were closed, and routine examination of Alzheimer's patients was stopped. However, the lockdown of patients with AD caused clinical studies to stop. which has severely affected dementia research. Additionally, the arrest of experimental studies due to the closing of universities in two hundred countries also deprives experimental achievements. The closing of universities may lead to data loss, death of expensive transgenic animals, international researchers to be faced with visa problems, and be lost the laboratory staff whose contract has expired [7]. It is impossible that forecasting when this COVID-19 pandemic will end is impossible and thus, it is essential that a solution be developed to continue dementia studies on Alzheimer's patients. Remote monitoring of the patients with the use of technology is in the lead of possible solutions. Clinicians can continue to follow their patients by telemedicine [8], but extended lockdown of patients may cause depression in both patients and their caregivers [9]. It is also known that movement restriction exacerbates AD symptoms [10]. The monitorization of the patient in this condition with telemedicine would not provide objective data. In addition, when patients living in rural areas are considered, it will not be a surprise that reaching equally all patients is impossible. Therefore, a collective action plan protecting dementia research during the COVID-19 outbreak should be prepared by a consortium of pharmaceutical companies, researchers, clinicians, and patients. Data loss is in the lead of expected problems during the COVID-19 outbreak. For example, the planned ending dates of phase 2/3 trials of gantenerumab (Roche) and solanezumab (Lilly) were missed [11]. It is highly essential that patients be monitored from their homes with telemedicine to protect them. Nonetheless, it is not sufficient for the continuation of clinical trials and experimental studies. We suggest that patients of phase trails should be isolated in fully-equipped nursing homes managed by qualified personnel. In this way, the patients can be more effectively protected from SARS-CoV-2 and the depression caused by the lockdown.Young family members going out for basic needs could infect older family members. Also, patients with AD pay less attention to hand hygiene, which makes them more susceptible to SARS-CoV-2. Moreover, cats have recently been shown to be infected by SARS-CoV-2 [12]. Patients with AD may not follow directions of neurologists on telemedicine and thus, the interaction of Alzheimer's patients with pets can cause a dangerous scenario. Consequently, the lockdown of patients with dementia in their homes might not be an appropriate exit strategy for the future of dementia research. On the other hand, it is important to mention here that the nursing home capacity of the United States may not be sufficient for 5,8 million Alzheimer's patients aged 65 years and older [13]. Thus, we highlight that only the patients involved in the clinic trails should be followed in the nursing homes. The other patients can be monitored with telemedicine from their homes. The data will hardly be lost in patients isolated in nursing homes. In this strategy, secondary risk factors affecting the clinic trails like depression are also removed. The motivations of clinicians and researchers is as important as the patients in the catastrophic atmosphere of the outbreak. Governments, media, and funders can support the motivations of clinicians and researchers. For example, research funders and pharmaceutical companies can extend project deadlines and provide an additional promotion to the researchers who have completed their clinic trails. Consequently, a global action plan should be prepared to block SARS-CoV-2 penetration to dementia research. At first glance, it may be thought that the most appropriate strategy for patients with dementia is social isolation in their homes during the outbreak as in healthy young people and elders. However, we suggest that isolating patients with dementia in fully-equipped nursing homes can be a more appropriate exit strategy for the protection of dementia patients and research.

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