CRL3ユビキチンリガーゼ複合体を介したER形成タンパク質Lunaparkのユビキチン化

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Cell Rep.2020 May;31(7):107664. S2211-1247(20)30617-3. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107664.

CRL3ユビキチンリガーゼ複合体を介したER形成タンパク質Lunaparkのユビキチン化

Ubiquitylation of the ER-Shaping Protein Lunapark via the CRL3 Ubiquitin Ligase Complex.

Laurensia Yuniati
Angela Lauriola
Manouk Gerritsen
Susana Abreu
Eric Ni
Chiara Tesoriero
Jacob O Onireti
Teck Yew Low
Albert J R Heck
Andrea Vettori
Timothy Cardozo
Daniele Guardavaccaro

PMID: 32433973 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107664.

抄録

カリン-リングリガーゼ（CRL）は、多数の可溶性細胞質および核内タンパク質のユビキチン化を促進することにより、重要な細胞プロセスを制御しています。CRL複合体のサブセットは、細胞膜で局所的にリクルートされ活性化されているが、これらの異なる細胞コンパートメントでのCRLの機能や基質はほとんど知られていない。本研究では、プロテオミクススクリーニングを用いて細胞膜でユビキチン化されているタンパク質を同定し、小胞体の三叉路接合部に局在する小胞体形成タンパク質であるLunaparkが、CRL3ユビキチンリガーゼによってユビキチン化されていることを明らかにした。我々は、ルナパークが環境条件に応じて成長や代謝を調整する中心的な細胞制御因子であるラパマイシン複合体-1（mTORC1）と相互作用することを明らかにした。我々は、mTORC1がルナパークを三叉路接合部に特異的に結合し、mTORC1が活性化されたリソソームがルナパークが存在する三叉路接合部と接触することを示した。ルナパークのユビキチン化を阻害すると神経発達障害が生じることから、正常な成長・発達にはKLHL12依存性のルナパークのユビキチン化が必要であることが示唆された。

Cullin-RING ligases (CRLs) control key cellular processes by promoting ubiquitylation of a multitude of soluble cytosolic and nuclear proteins. Subsets of CRL complexes are recruited and activated locally at cellular membranes; however, few CRL functions and substrates at these distinct cellular compartments are known. Here, we use a proteomic screen to identify proteins that are ubiquitylated at cellular membranes and found that Lunapark, an endoplasmic reticulum (ER)-shaping protein localized to ER three-way junctions, is ubiquitylated by the CRL3 ubiquitin ligase. We demonstrate that Lunapark interacts with mechanistic target of rapamycin complex-1 (mTORC1), a central cellular regulator that coordinates growth and metabolism with environmental conditions. We show that mTORC1 binds Lunapark specifically at three-way junctions, and lysosomes, where mTORC1 is activated, make contact with three-way junctions where Lunapark resides. Inhibition of Lunapark ubiquitylation results in neurodevelopmental defects indicating that KLHL12-dependent ubiquitylation of Lunapark is required for normal growth and development.