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オートファジーに依存しないリソソーム経路を介してHFD誘発性肥満、高脂血症、インスリン抵抗性を改善する強力なSCAP分解剤の発見
Discovery of a potent SCAP degrader that ameliorates HFD-induced obesity, hyperlipidemia and insulin resistance via an autophagy-independent lysosomal pathway.
PMID: 32432943 DOI: 10.1080/15548627.2020.1757955.
抄録
SCAP（SREBFシャペロン）は、SREBF（ステロール調節因子結合転写因子）の処理や安定性を調節することから、脂質異常症や脂肪肝疾患の治療薬として注目されています。しかし、現在知られているオキステロールなどのSCAP阻害剤は、小胞体（ER）ストレスやNR1H3/LXRα（核受容体サブファミリー1グループHメンバー3）-SREBF1/SREBP-1cを介した肝性ステアトーシスを誘発するため、臨床応用には大きな制約がありました。本研究では、SCAPに結合する低分子リコリンが、ERストレスやNR1H3の活性化を伴わずにSREBF経路を抑制することを明らかにした。リコリンは、マクロオートファジー/オートファジーに依存しない経路でSCAPのリソソソーム分解を促進することが明らかになりました。さらに、SQSTM1がSCAPの小胞体からの脱出後にSCAPを捕捉していることを明らかにした。SCAPとSQSTM1の相互作用には、SCAPのWD40ドメインとSQSTM1のTBドメインが必要であることがわかった。興味深いことに、リコリンはオートファジーとは無関係に SCAP のリソソソームへの移動を誘発する。その結果、リコリンはオートファジーとは無関係にSCAPのリソソソームへの移動を誘発することが明らかになった。リコリンは、高脂肪食による高脂血症、肝性ステアトーシス、インスリン抵抗性を改善することを明らかにした。本研究では、SMAILD経路を介したSCAPの阻害が、代謝性疾患の治療に有用であることを明らかにした。
SCAP (SREBF chaperone) regulates SREBFs (sterol regulatory element binding transcription factors) processing and stability, and, thus, becomes an emerging drug target to treat dyslipidemia and fatty liver disease. However, the current known SCAP inhibitors, such as oxysterols, induce endoplasmic reticulum (ER) stress and NR1H3/LXRα (nuclear receptor subfamily 1 group H member 3)-SREBF1/SREBP-1 c-mediated hepatic steatosis, which severely limited the clinical application of this inhibitor. In this study, we identified a small molecule, lycorine, which binds to SCAP, which suppressed the SREBF pathway without inducing ER stress or activating NR1H3. Mechanistically, lycorine promotes SCAP lysosomal degradation in a macroautophagy/autophagy-independent pathway, a mechanism completely distinct from current SCAP inhibitors. Furthermore, we determined that SQSTM1 captured SCAP after its exit from the ER. The interaction of SCAP and SQSTM1 requires the WD40 domain of SCAP and the TB domain of SQSTM1. Interestingly, lycorine triggers the lysosome translocation of SCAP independent of autophagy. We termed this novel protein degradation pathway as the SQSTM1-mediated autophagy-independent lysosomal degradation (SMAILD) pathway. , lycorine ameliorates high-fat diet-induced hyperlipidemia, hepatic steatosis, and insulin resistance in mice. Our study demonstrated that the inhibition of SCAP through the SMAILD pathway could be employed as a useful therapeutic strategy for treating metabolic diseases.
ABBREVIATION:
25-OHD：25-ヒドロキシビタミンD；3-MA：3-メチルアデニン；ABCG5：ATP結合カセットサブファミリーGメンバー5；ABCG8：ATP結合カセットサブファミリーGメンバー8；ACACA：アセチル-CoAカルボキシラーゼα；AEBSF：4-（2-アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオライド塩酸塩；AHI．アンヒドロイカリチン；ＡＫＴ／タンパク質キナーゼＢ：ＡＫＴセリン／スレオニンキナーゼ；ＡＰＯＥ：アポリポ蛋白質Ｅ；ＡＴＦ６：活性化転写因子６；ＡＴＧ：オートファジー関連；ＢＡＴ：褐色脂肪組織；ＣＤ２７４／ＰＤ-Ｌ１：ＣＤ２７４分子；ＣＥＴＳＡ：細胞熱シフトアッセイ；ＣＭＡ：シャペロン媒介オートファジー；ＣＯＰＩＩＩ．細胞質コートタンパク質複合体II；CQ：クロロキン；DDIT3/CHOP：DNA損傷誘導性転写因子3；DNL：リポジェネシス；EE：エネルギー消費；EGFR：上皮成長因子受容体；eMI：エンドソームマイクロオートファジー；ERN1/IRE1α：小胞体から核へのシグナル伝達1；FADS2.脂肪酸デサチュラーゼ２；ＦＡＳＮ：脂肪酸合成酵素；ＧＯＴ１／ＡＳＴ：グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ１；ＧＰＴ／ＡＬＴ：グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ；ＨＭＧＣＲ：３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル-ＣｏＡ還元酵素；ＨＭＧＣＳ１：３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル-ＣｏＡ合成酵素１；ＨＳＰ９０Ｂ１／ＧＲＰ９４：３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル-ＣｏＡ合成酵素１。ヒートショックプロテイン９０βファミリーメンバー１；ＨＳＰＡ５／ＧＲＰ７８：ヒートホックプロテインファミリーＡ（Ｈｓｐ７０）メンバー５；ＨＳＰＡ８／ＨＳＣ７０：ヒートショックプロテインファミリーＡ（Ｈｓｐ７０）メンバー８；ＩＮＳＩＧ１：インスリン誘導遺伝子１；ＬＡＭＰ２Ａ：リソソソーム関連膜タンパク質２Ａ；ＬＤＬＲ．低密度リポ蛋白質受容体；ＬｙＴＡＣｓ：リソソームターゲティングキメラ；ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ／ＬＣ３Ｂ：微小管関連タンパク質１軽鎖３β；ＭＢＴＰＳ１：膜結合転写因子ペプチダーゼ、サイト１；ＭＥＦＦ：マウス胚性線維芽細胞；ＭＳＴ：マイクロスケールサーモフォレーシス；ＭＴＯＲ．ラパマイシンキナーゼの機械的標的；ＭＶＫ：メバロネートキナーゼ；ＰＲＯＴＡＣ：プロテオライシスターゲティングキメラ；ＲＱ：呼吸量商；ＳＣＡＰ：ＳＲＥＢＦシャペロン；ＳＣＤ１：ステアロイル-コエンゼミーＡデサチュラーゼ１；ＳＭＡＩＬＤ：シークエストソーム１媒介オートファジー非依存性リソソソーム分解；ＳＱＳＴＭ１．ＳＲＥＢＦ：ステロール調節エレメント結合転写因子；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ／ＤＲ５：ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂ；ＴＲＡＦ６：ＴＮＦ受容体関連因子６；ＵＰＲ：unfolded protein response；ＷＡＴ：白色脂肪組織；ＸＢＰ１：Ｘ-ｂｏｘ結合タンパク質１。
ABBREVIATION: 25-OHD: 25-hydroxyvitamin D; 3-MA: 3-methyladenine; ABCG5: ATP binding cassette subfamily G member 5; ABCG8: ATP binding cassette subfamily G member 8; ACACA: acetyl-CoA carboxylase alpha; AEBSF: 4-(2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride hydrochloride; AHI: anhydroicaritin; AKT/protein kinase B: AKT serine/threonine kinase; APOE: apolipoprotein E; ATF6: activating transcription factor 6; ATG: autophagy-related; BAT: brown adipose tissue; CD274/PD-L1: CD274 molecule; CETSA: cellular thermal shift assay; CMA: chaperone-mediated autophagy; COPII: cytoplasmic coat protein complex-II; CQ: chloroquine; DDIT3/CHOP: DNA damage inducible transcript 3; DNL: lipogenesis; EE: energy expenditure; EGFR: epithelial growth factor receptor; eMI: endosomal microautophagy; ERN1/IRE1α: endoplasmic reticulum to nucleus signaling 1; FADS2: fatty acid desaturase 2; FASN: fatty acid synthase; GOT1/AST: glutamic-oxaloacetic transaminase 1; GPT/ALT: glutamic-pyruvate transaminase; HMGCR: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase; HMGCS1: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 1; HSP90B1/GRP94: heat shock protein 90 beta family member 1; HSPA5/GRP78: heat hock protein family A (Hsp70) member 5; HSPA8/HSC70: heat shock protein family A (Hsp70) member 8; INSIG1: insulin induced gene 1; LAMP2A: lysosomal associated membrane protein 2A; LDLR: low density lipoprotein receptor; LyTACs: lysosome targeting chimeras; MAP1LC3B/LC3B: microtubule associated protein 1 light chain 3 beta; MBTPS1: membrane bound transcription factor peptidase, site 1; MEF: mouse embryonic fibroblast; MST: microscale thermophoresis; MTOR: mechanistic target of rapamycin kinase; MVK: mevalonate kinase; PROTAC: proteolysis targeting chimera; RQ: respiratory quotient; SCAP: SREBF chaperone; SCD1: stearoyl-coenzemy A desaturase 1; SMAILD: sequestosome 1 mediated autophagy-independent lysosomal degradation; SQSTM1: sequestosome 1; SREBF: sterol regulatory element binding transcription factor; TNFRSF10B/DR5: TNF receptor superfamily member 10b; TRAF6: TNF receptor associated factor 6; UPR: unfolded protein response; WAT: white adipose tissue; XBP1: X-box binding protein 1.