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イオンチャネルモジュレーターTH1177は、ラットの慢性中隔増殖性疾患における糸球体損傷と血清クレアチニンを減少させる
Ion-Channel modulator TH1177 reduces glomerular injury and serum creatinine in chronic mesangial proliferative disease in rats.
PMID: 32429914 PMCID: PMC7236127. DOI: 10.1186/s12882-020-01842-5.
抄録
背景:
T型カルシウムチャネル（TTCC）は、中膜細胞の増殖に関与している。ラットの急性Thy-1腎炎では、TTCCを阻害することで糸球体の損傷と細胞増殖が減少することが明らかになった。この研究は、非選択的 TTCC 阻害剤 TH1177 を、初期炎症が消失した後に開始する後期治療を含む増殖性糸球体腎炎（GN）の慢性モデルを対象とした研究によって拡張されたものである。目的は、慢性メザンギ増殖性腎疾患モデルにおける TH1177 の効果を明らかにすることでした。
BACKGROUND: T-type calcium channels (TTCC) are involved in mesangial cell proliferation. In acute thy-1 nephritis in the rat TTCC inhibition reduces glomerular damage and cell proliferation. This work is extended here by a study of the non-selective TTCC inhibitor TH1177 in a chronic model of proliferative glomerulonephritis (GN) including late treatment starting after the initial inflammation has resolved. The objective was to determine the effects of TH1177 in a model of chronic mesangioproliferative renal disease.
方法:
WKYラットに片側腎摘出術（7日目）を行い、0日目にOx7 thy-1 mAbを注射することで慢性GNを誘導した。TH1177（10-20mg/Kg/日IP）による治療は、2日目（初期治療）または14日目（後期治療）に開始し、42日目に犠牲になるまでビヒクル治療の対照と比較した。糸球体疾患はダメージスコア、線維化アッセイ、細胞数、血清クレアチニンで測定した腎機能で評価した。
METHODS: Chronic GN was induced in WKY rats by unilateral nephrectomy (day - 7) followed by day 0 injection of Ox7 thy-1 mAb. Treatment with TH1177 (10-20 mg/Kg daily IP) was started on day 2 (early treatment) or on day 14 (late treatment) and compared to vehicle-treated controls until sacrifice at day 42. Glomerular disease was assessed with a damage score, fibrosis assay, cellular counts and renal function measured by serum creatinine.
結果:
TH11777の治療は、血清クレアチニンの減少、糸球体損傷の減少、線維化の減少、糸球体細胞の減少と関連していた。早期および後期のTH1177治療の結果は本質的に同じであり、ビヒクルとは有意に異なっていた。
RESULTS: Treatment with TH11777 was associated with reduced serum creatinine, less glomerular damage, reduced fibrosis and reduced glomerular cellularity. The results for early and late TH1177 treatments were essentially the same and differed significantly from vehicle.
結論:
イオンチャネルモジュレーターTH1177は、慢性ラットGNにおいて、発症から14日後に治療を開始した場合でも、糸球体転帰を改善することが可能である。これらのデータは、TTCC、TRPファミリー、Stim/Oraiグループ、および他のカチオンチャネルを含むTH1177の可能性のあるターゲットとの関連で議論されています。この研究は、TH1177の標的をさらに定義するために、進行性糸球体腎炎における個々のカチオンチャネルの役割を調べるための遺伝モデルの使用を支持する。
CONCLUSIONS: The ion-channel modulator TH1177 is capable of improving glomerular outcome in chronic rat GN even when treatment starts 14 days after initiation of the disease. These data are discussed in the context of the possible targets of TH1177 including TTCC, TRP family, Stim/Orai group and other cation channels. The work supports the use of genetic models to examine the roles of individual cation channels in progressive glomerulonephritis to further define the targets of TH1177.