中国人患者のアッシャー症候群の原因遺伝子における複合ヘテロ接合性の新規変異を標的とした次世代シークエンシングにより特定した

Targeted Next-Generation Sequencing Identified Novel Compound Heterozygous Variants in the Gene Causing Usher Syndrome Type ID in a Chinese Patient.

• Lianmei Zhang
• Jingliang Cheng
• Qi Zhou
• Md Asaduzzaman Khan
• Jiewen Fu
• Chengxia Duan
• Suan Sun
• Hongbin Lv
• Junjiang Fu

抄録

Usher症候群は、網膜色素変性症（RP）や感音性難聴など、遺伝的にも臨床的にも異質な常染色体劣性疾患群を含む。アッシャー症候群Ⅰ型（Usher syndrome type I）は、RPに加えて、出生時から始まる重度の難聴、前庭機能障害、意味不明な発話を特徴としています。アッシャー症候群の原因遺伝子とそれに伴う表現型との関係はまだ十分には解明されていない。本研究では、Usher症候群の中国人家族を募集し、パネル型次世代シークエンシング、サンガーシークエンシング、セグメンテーション解析、発現プロファイル解析を行った。特定されたカドヘリン関連23（CDH23）病因変異体の機能的効果を解析した。M101の血統は、プロブランドと7人の家族で構成されており、プロブランドは39歳の中国人男性で、11年前に初めて夜盲症を発症したと主張していた。我々は、この遺伝子に新規なミスセンス複合ヘテロ接合型変異c. 2572G > A (p.V858I)とc. 2891G > A (p.R964Q)を発見し、この遺伝子は、この中国人血統のUsher syndrome type ID (USH1D)の原因となる疾患表現型と共存していた。本研究は、本研究対象の中国人家族において USH1D の原因となる可能性のある c.2572G > A (p.V858I) および c.2891G > A (p.R964Q) の新規なミスセンス複合ヘテロ接合変異体を同定した初めての研究であり、これにより変異スペクトルを拡大することができました。病原性変異体の同定は、USH1Dの詳細な表現型の特徴付けに役立つはずである。

Usher syndrome includes a group of genetically and clinically heterogeneous autosomal recessive diseases, such as retinitis pigmentosa (RP) and sensorineural hearing loss. Usher syndrome type I (USHI) is characterized by profound hearing impairment beginning at birth, vestibular dysfunction, and unintelligible speech in addition to RP. The relationships between the Usher syndrome causing genes and the resultant phenotypes of Usher syndrome have not yet been fully elucidated. In the present study, we recruited a Chinese family with Usher syndrome and conducted paneled next-generation sequencing, Sanger sequencing, segregation analysis, and expression profile analysis. The functional effects of the identified cadherin-related 23 (CDH23) pathogenic variants were analyzed. The M101 pedigree consisted of a proband and seven family members, and the proband was a 39-year-old Chinese male who claimed that he first began to experience night blindness 11 years ago. We revealed novel, missense compound heterozygous variants c. 2572G > A (p.V858I) and c. 2891G > A (p.R964Q) in the gene, which co-segregated with the disease phenotype causing Usher syndrome type ID (USH1D) in this Chinese pedigree. mRNA was highly expressed in the retina, and this protein was highly conserved as revealed by the comparison of CDH23 with those from nine other species. This is the first study to identify the novel, missense compound heterozygous variants c. 2572G > A (p.V858I) and c.2891G > A (p.R964Q) of , which might cause USH1D in the studied Chinese family, thereby extending mutation spectra. Identifying pathogenic variants should help in the detailed phenotypic characterization of USH1D.

Copyright © 2020 Zhang, Cheng, Zhou, Khan, Fu, Duan, Sun, Lv and Fu.