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神経膠腫細胞増殖の制御における錐体細胞と高速スパイク型GABAニューロンの役割の違い
Differential roles of pyramidal and fast-spiking, GABAergic neurons in the control of glioma cell proliferation.
PMID: 32423877 DOI: 10.1016/j.nbd.2020.104942.
抄録
最近の研究では、神経膠腫の進行におけるニューロンの積極的な役割が実証されている。具体的には、胸膜周囲ニューロンは神経膠腫細胞と機能的興奮性シナプスを形成し、皮質錐体ニューロンのオプトジェニック刺激は腫瘍の進行を促進する。しかしながら、GABA作動性介在ニューロンなどの皮質ニューロンの異なるサブセットの具体的な役割については、まだ解明されていない。ここでは、錐体細胞と高速スパイクのGABA作動性ニューロンのオプトジェニック刺激の効果を直接比較した。GL261細胞を運動野に接種したマウスにおいて、錐体細胞の視能刺激が神経膠腫細胞の増殖を促進することを示す。対照的に、パルバルブミン陽性の高速スパイク性介在ニューロンのオプトジェニック刺激は、BrdUの取り込みとKi67免疫標識によって測定される増殖を減少させた。主細胞と高速スパイク性介在ニューロンの両方が感覚求心性入力によって直接活性化されることから、我々は次に後頭皮質に腫瘍を配置し、視覚刺激/遮断の影響を試験した。暗闇飼育による視覚入力の完全欠如は増殖する神経膠腫細胞の密度を高めるが、異なる空間周波数とコントラストのグレーティングによる毎日の視覚刺激は腫瘍の増殖を減少させることが報告された。運動野のグリオーマを持つマウスでは、視覚遮断は腫瘍増殖に有意な影響を及ぼさないため、感覚入力の効果は部位特異的である。我々はまた、感覚刺激とテモゾロミドの投与を組み合わせることで、胸膜周囲ニューロンにおける視覚応答の消失を遅らせることも報告している。これらのデータは、グリオーマ増殖の制御における異なるニューロンサブタイプの複雑な効果を示している。
Recent studies have demonstrated an active role for neurons in glioma progression. Specifically, peritumoral neurons establish functional excitatory synapses with glioma cells, and optogenetic stimulation of cortical pyramidal neurons drives tumor progression. However, the specific role of different subsets of cortical neurons, such as GABAergic interneurons, remains unexplored. Here, we directly compared the effects of optogenetic stimulation of pyramidal cells vs. fast-spiking, GABAergic neurons. In mice inoculated with GL261 cells into the motor cortex, we show that optogenetic stimulation of pyramidal neurons enhances glioma cell proliferation. In contrast, optogenetic stimulation of fast-spiking, parvalbumin-positive interneurons reduces proliferation as measured by BrdU incorporation and Ki67 immunolabelling. Since both principal cells and fast-spiking interneurons are directly activated by sensory afferent input, we next placed tumors in the occipital cortex to test the impact of visual stimulation/deprivation. We report that total lack of visual input via dark rearing enhances the density of proliferating glioma cells, while daily visual stimulation by gratings of different spatial frequencies and contrast reduces tumor growth. The effects of sensory input are region-specific, as visual deprivation has no significant effect on tumor proliferation in mice with gliomas in the motor cortex. We also report that sensory stimulation combined with temozolomide administration delays the loss of visual responses in peritumoral neurons. Altogether, these data demonstrate complex effects of different neuronal subtypes in the control of glioma proliferation.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.