説得力のある適応症は、クラス全体ではなく、（多様性のため）個々のβ遮断薬について記載すべきである

Compelling indications should be listed for individual beta-blockers (due to diversity), not for the whole class.

• Goran Koracevic
• Sladjana Micic
• Milovan Stojanovic
• Dragan Lovic
• Dragan Simic
• Mirko Colic
• Maja Koracevic
• Aleksandar Stojkovic
• Milenko Paunovic

抄録

はじめに ベータ遮断薬（BB）は、循環器内科、救急科、一般内科で多くの適応症を持つ重要な薬剤である。適応症としては、心不全（HF）、急性心筋梗塞（AMI）、ポストAMI [1]、上室性・心室性不整脈、慢性冠症候群、全身性動脈性高血圧症（HTN）、肥大型心筋症、大動脈瘤や大動脈解離などがあります。すべてのBBは、心筋の酸素消費量を決定する主要な因子である心拍数（HR）と血圧（BP）を低下させるため、心筋の抗虚血作用はクラス効果である。一方、すべてのBBが全死因死亡率や突然死を減少させるわけではないことは非常に重要であり、その重要な特徴はクラス効果ではない[2]。文献概要 重要なことは、BBは薬のクラスとしてある程度の統一性しかないため、すべての適応・禁忌が各BBに有効であるわけではないということである[3-5]。共通の作用機序にもかかわらず、BBは特定の活性に関していくつかの違いを示している[6]。BBsの基本的な特徴を説明すると、例えばビソプロロールとネビボロール（平均的な用量）では、HRへの作用が強くなるのに対し、BPへの作用では逆の傾向が見られます。BBsは、β-アドレナリン受容体（β-AR）に対する優先的な親和性の程度、すなわちβ1選択性（心電図選択性）、β-ARに対するアンタゴニスト活性の程度、薬物動態特性（半減期、親油性、排泄など）、および追加の薬力学的特性（例えば、血管拡張特性）が異なる。血管拡張特性（8）（α受容体遮断特性または一酸化窒素産生を刺激する能力）、内在性交感神経刺激活性（ISA）、膜安定化活性（MSA）、逆アゴニスト活性（9）および偏ったアゴニスト活性（10）、およびHFにおけるエビデンスに基づく適応症（11）などの追加的な薬力学的特性が挙げられる。BBのこのような特異的な特性は、適応症[12]だけでなく、副作用や禁忌の違い[7]も決定します。適切なBBの投与は、主な適応症（エビデンスに裏付けられ、現在のガイドラインで推奨されている）に応じて、また、追加の適応症として患者の合併症に応じて行うことが重要である[13]。例えば、すべてのBBがエビデンスに基づいた適応症として急性心筋梗塞（AMI）を有しているわけではない[14]。さらに、左室駆出率（LVEF）が低下したHFに推奨されているのは、数あるBBのうちのわずかなものである[15、16]。さらに、様々なBBの中枢（大動脈）BPに対する効果は異なっており、血管拡張性BB（カルベジロールやネビボロールなど）はBPを低下させるが、第一世代と第二世代のBBは低下させない。したがって、血管拡張性BBは（大動脈BPを低下させることで）マルファン症候群患者の大動脈合併症（解離や動脈瘤）をより良く予防することが期待できます[17]。特定の適応症に応じて適切なBBを投与することで、患者の状態の改善が期待され、それがより良いアドヒアランスへと進展し、結果的にBBのリバウンドの可能性が減少します[13]。抗高血圧薬の説得力のある適応はガイドライン[18, 19]に記載されており、降圧治療を最適化するのに非常に有用である[19-21]。BBの間には多くの違いがあることを考慮すると、BBを常にグループとして参照するのではなく、特定の適応症のために個別に選択することが論理的かつ現実的であると思われる。第一の提案は、個々のBBの適応症を組み込むことでBBの分類を改善することである。例えば、ビソプロロールの場合、多数の適応症として、HF、AMI、ポストMI、慢性冠症候群、上室・心室性不整脈、HTN、大動脈瘤・解離、肥大型心筋症などが考えられる。第二の提案は、特定の適応（疾患）に関する現在の報告を、どのBBが適応とされているかを正確にリストアップすることで改善することです。例えば、HF（LVEFが温存されている場合と温存されていない場合の両方）に対しては、いくつかのガイドライン[16]では3種類のBB（カルベジロール、ビソプロロール、コハク酸メトプロロール）のみ、または他のガイドライン[15]で推奨されているように4種類のBB（既に述べた3種類のBBにネビボロールを加えたもの）のみを記載すべきである。第三の提案は、各BBについてどれだけ強いエビデンスがあるかを説明することである。例えば、特定のBBに対するエビデンスに基づく適応（複数の無作為化臨床試験から得られた）は、エビデンスレベルA（LOE-A）としてマークすることができる。同様に、専門家によって提案された別のBBの適応であれば、LOE-Cを使用することができる。追加の（第4の）提案は、多数の薬剤（降圧剤の説得力のある適応症など）がある大きな表では、BBが言及されている場合には、いくつかの適切な個別の例を括弧内に記載すべきであるということである。これにより、BBクラスからの不適切な選択を防ぐことができる（BBは非常に異なるため）。ＢＢのための説得力のある適応症のリスト、またはその逆の方法-特定のＢＢのための適応症としての疾患のリストは、医師が最も適切なＢＢを選択するのを助けることができる。すなわち、震えについての論文では、治療についての部分では、代わりに（またはBBに加えて）、"プロプラノロール"をリストアップする必要があります。(β2-ARを強くブロックする)と記載し、例えばビソプロロール(β1選択的BBであるため、振戦治療には適応がない)とは記載しない。同様に、トピックが慢性閉塞性肺疾患患者における心室頻拍の慢性治療である場合、BBの代わりに"bisoprolol"と記載すれば、実務上の潜在的な間違いを避けることができます。さらに良い例として、最初に使用されたBB（プロプラノロール）と最新のBB（ネビビロール）を直接比較してみると、プロプラノロールはβ1選択性（「心選択性」）ではないので、振戦には適応があるが、慢性閉塞性肺疾患などには適応がないのに対し、ネビビロールは非常に心選択性が高い（血糖値やコレステロールが懸念される限り、代謝プロファイルがより良い）[20]。さらに、プロプラノロールは血管拡張作用はないが、ネビボロールは血管拡張作用がある；プロプラノロールは膜安定化活性を有するが、ネビボロールはそうではない[22]。実際、個々のBBsとその説得力のある適応（エビデンスのレベル）を示したこのような表は非常に重要であり、国際的な専門家がポジションペーパーやガイドラインの形で作成すべきである。表 1 は本論文の主な提案を示しており、このプロセスを開始するための材料となり得る。結論 このクラスではBBは非常に多くの点で異なっているため、その分野の専門家が個々のBBの説得力のある適応症のリストを作成することは論理的であるだけでなく、実際の臨床現場での実践的なものでもある。時間は、これらの有用な、非常に個々の薬を提示する新たなアプローチにBBsに関する私たちの知識を組み込むために来ている。

Introduction Beta blockers (BBs) are an important class of drugs, with numerous indications in cardiology, emergency and general medicine. The indications include heart failure (HF), acute myocardial infarction (AMI), post-MI [1], supraventricular and ventricular arrhythmias, chronic coronary syndrome, systemic arterial hypertension (HTN), hypertrophic cardiomyopathy and aortic aneurysm or dissection. All BBs decrease heart rate (HR) and blood pressure (BP), the major determinants of myocardial oxygen consumption; therefore, myocardial anti-ischemic action is a class effect. On the other hand, it is very important that not all BBs decrease all-cause mortality and sudden death; therefore, their crucial characteristics are not the class effect [2]. Literature overview Importantly, not all indications and contraindications are valid for each BB because there is only some degree of uniformity among BBs as a class of drugs [3-5]. Despite their common mechanism of action, BBs show several distinctions regarding specific activities [6]. To start with basic characteristic of BBs, the effect on HR is stronger for e.g. bisoprolol vs nebivolol (in the average doses), while the opposite is true for the action on BP. BBs differ in the degree of preferential affinity for β-adrenergic receptors (β-ARs) that is, in their β1 selectivity (cardioselectivity), the degree of antagonist activity towards β-ARs, pharmacokinetic properties [7] (e.g. half-life, lipophilicity, excretion), as well as additional pharmacodynamic properties e.g. vasodilating properties [8] (α-receptor blocking property or capability to stimulate nitric oxide production), intrinsic sympathomimetic activity (ISA), membrane stabilizing activities (MSA), inverse agonist [9] and biased agonist activity [10] and evidence-based indication in HF [11]. These specific properties of BBs additionally determine not only their indications [12], but the distinctions in their side effects and contraindications [7]. Administration of an appropriate BB is of importance, according to the main indication (which is supported by evidence and recommended in current guidelines), as well as according to patient's comorbidities as additional indications [13]. For example, not all BBs have acute myocardial infarction (AMI) as an evidence-based indication [14]. Moreover, only a few of numerous BBs are recommended for HF with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) [15, 16]. Furthermore, the effect of various BBs on central (aortic) BP is different: vasodilatory BBs (such as carvedilol and nebivolol) decrease it, while the first and the second generation of BBs do not. Therefore, vasodilatory BBs (by decreasing aortic BP) can be expected to better prevent aortic complications (dissection and aneurysm) in patients with Marfan syndrome [17]. Administration of an appropriate BB regarding the specific indication expectedly results in improvement of the patient's condition, which progresses to better adherence, and consequently reduces the chance for BB rebound [13]. Compelling indications for antihypertensives are listed in guidelines [18, 19] and they are very useful to help optimize antihypertensive treatment [19-21]. Having in mind how many differences there are among BBs, it seems logical and practical not to refer to them always as a group, but to individualize the choice for specific indications. The first suggestion is to improve classification of BBs, by incorporating indications for individual BB. For example, for bisoprolol, the numerous indications could include HF, AMI, post-MI, chronic coronary syndrome, supraventricular and ventricular arrhythmias, HTN, aortic aneurysm or dissection, hypertrophic cardiomyopathy, etc. The second suggestion is to improve (some of) the current reports on a specific indication (disease) by listing exactly which BB is indicated. For example, for HF (both with and without preserved LVEF), only 3 BBs (carvedilol, bisoprolol, metoprolol succinate) should be listed according to some guidelines [16] or 4 BBs (the 3 BBs already mentioned plus nebivolol) as recommended by other guidelines [15]. The third suggestion is to explain how strong the evidence is for each BB. For example, evidence-based indication (derived from several randomised clinical trials) for a particular BB can be marked as level of evidence A (LOE-A). Similarly, LOE-C can be used if the indication for another BB as suggested by experts. Additional (fourth) suggestion is that in large tables with numerous drugs (such as compelling indications for antihypertensive drugs), when BBs are mentioned, a couple of proper individual examples should be listed in parenthesis. This can help prevent inadequate choices from the BB class (as BBs are very different). Lists of compelling indications for BBs, or the other way round - list of diseases as indications for a particular BB can help physicians to select the most appropriate BB. Namely, in a paper about tremor, in the part about treatment, instead of (or in addition to) BB, should list "propranolol" (which blocks strongly β2-ARs) and not e.g. bisoprolol (because it is a β1-selective BB and therefore not indicated for tremor treatment). Similarly, if the topic is the chronic treatment of ventricular tachycardia in patients with chronic obstructive lung disease, potential mistakes in practice can be avoided if "bisoprolol" is stated instead of BB. Even a better example is the direct comparison between the first BB used (propranolol) and the latest one (nebivolol): propranolol is not β1-selective ("cardioselective") and therefore is indicated for tremor, but not in chronic obstructive lung disease, etc. while nebivolol is very cardioselective (and has better metabolic profile as far as glycaemia and cholesterol are concerned) [20]. Moreover, propranolol is not vasodilatory but nebivolol is; propranolol has membrane stabilizing activity, but nebivolol does not [22]; propranolol is not indicated in congestive heart failure while nebivolol is recommended by the European Society of Cardiology (ESC) for heart failure, particularly with preserved ejection fraction (HFpEF) [15]. Indeed, such tables with individual BBs and their compelling indications (with the levels of evidence) are very important and ought to be created by international experts, in the form of position paper/guidelines. Table 1 illustrates the main proposal of the paper and it may serve as a material to initiate this process. Conclusions BBs differ within the class in so many ways that it is not only logical but also practical for real-life clinical practice that experts in the field make a list of the compelling indications for individual BBs. Time has come to incorporate our knowledge about BBs into a new approach of presenting these useful and very individual drugs.

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