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多環芳香族炭化水素の皮膚への吸収による皮膚炎症の誘発。構造-透過性とin silico-in vitro-in vivoの関係を確立する
The absorption of polycyclic aromatic hydrocarbons into the skin to elicit cutaneous inflammation: The establishment of structure-permeation and in silico-in vitro-in vivo relationships.
PMID: 32416390 DOI: 10.1016/j.chemosphere.2020.126955.
抄録
多環芳香族炭化水素（PAH）は皮膚毒性を引き起こす可能性がある。異なるPAHの皮膚毒性を評価するためにいくつかの研究が行われているが、環数や配列の異なる一連のPAHを用いた比較はほとんど行われていない。我々は、6種のPAH化合物の皮膚吸収性と皮膚炎症への影響を調べることを目的とした。インビトロ皮膚透過性は、豚の皮膚を用いたフランツ細胞で評価した。角質層（SC）脂質とPAHの相互作用を計算するために分子ドッキングを採用した。培養ケラチノサイトをPAHに曝露し、細胞毒性、シクロオキシゲナーゼ（COX）-2、プロスタグランジンE（PGE）、ケモカイン、および分化タンパク質を分析した。マウスのインビボ局所PAH曝露は、皮膚吸収、経表皮水分損失（TEWL）、PGEレベル、および組織学によって特徴付けられた。PAHの親油性と分子サイズの増加に伴い、水性ビヒクルからの皮膚沈着は増加し、ベンゾ[a]ピレン(5環PAH)が最大の吸収を示した。ピレンは皮膚への浸透性（フラックス）が最も高い化合物であった。フルオランテン、ピレン、クリセン、1,2-ベンザントラセンはいずれも4環を有するPAHであるが、皮膚浸透性は大きく異なっていた。1,2-ベンザントラセンは4環化合物の中で最も吸収率が高かった。吸収率の高いPAHは、インシリコモデリングにより、SC脂質との相互作用が強くなった。その結果、クリセンと1,2-ベンザントラセンは一般的にCOX-2とPGEの発現が最も高く、次いでベンゾ[a]ピレンの順であった。COX-2とPGEの発現量が最も低かったのはナフタレン(2環PAH)であった。ケモカインの発現については、逆の傾向が見られた。ケラチノサイトにおけるフィラグリンとインテグリンβ1は、すべてのPAHによって同程度のレベルで抑制された。皮膚のPAHの吸収は、in vivo-in vitroで強い相関関係を示した。1,2-ベンザントラセンとベンゾ[a]ピレンは皮膚のバリアを大きく破壊し、インビボ炎症を亢進させた。本研究では、1,2-ベンザントラセンとベンゾ[ピレン]は皮膚バリアを破壊し、インビボ炎症を亢進させることがわかった。この研究はまた、PAHの構造-透過関係（SPR）を確立した。
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) can induce skin toxicity. Although some investigations have been conducted to assess the skin toxicity of different PAHs, few comparisons using a series of PAHs with different ring numbers and arrangements have been done. We aimed to explore the skin absorption of 6 PAH compounds and their effect on cutaneous inflammation. In vitro skin permeation was rated by Franz cell with pig skin. Molecular docking was employed to compute the PAH interaction with stratum corneum (SC) lipids. Cultured keratinocytes were exposed to PAHs for analyzing cytotoxicity, cyclooxygenase (COX)-2, prostaglandin E (PGE), chemokines, and differentiation proteins. The in vivo topical PAH exposure in mice was characterized by skin absorption, transepidermal water loss (TEWL), PGE level, and histology. The skin deposition from the aqueous vehicle increased following the increase of PAH lipophilicity and molecular size, with benzo[a]pyrene (5-ring PAH) showing the greatest absorption. Pyrene was the compound showing the highest penetration across the skin (flux). Although the PAHs fluoranthene, pyrene, chrysene, and 1,2-benzanthracene all had 4 rings, the skin permeation was quite different. 1,2-Benzanthracene showed the greatest absorption among the 4-ring compounds. The PAHs with higher absorption exhibited stronger interaction with SC lipids according to the in silico modeling. Chrysene and 1,2-benzanthracene generally showed the highest COX-2 and PGE expression, followed by benzo[a]pyrene. The lowest COX-2 and PGE upregulation was observed for naphthalene (2-ring PAH). A contrary tendency was detected for the upregulation of chemokines. Filaggrin and integrin β1 in keratinocytes were suppressed at a comparable level by all PAHs. The skin's absorption of PAHs showed strong in vivo-in vitro correlation. 1,2-Benzanthracene and benzo[a]pyrene highly disrupted the skin barrier and elevated the inflammation in vivo. The tendency toward in vivo inflammation caused by various PAHs could be well predicted by the combined estimation using in vitro skin absorption and a keratinocyte bioassay. This study also established the structure-permeation relationship (SPR) of PAHs.
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