前治療歴のある転移性メルケル細胞がん患者におけるアベルマブの投与：単群第2相JAVELIN Merkel 200試験の長期データとバイオマーカー解析

Avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma: long-term data and biomarker analyses from the single-arm phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial.

• Sandra P D'Angelo
• Shailender Bhatia
• Andrew S Brohl
• Omid Hamid
• Janice M Mehnert
• Patrick Terheyden
• Kent C Shih
• Isaac Brownell
• Celeste Lebbé
• Karl D Lewis
• Gerald P Linette
• Michele Milella
• Sara Georges
• Parantu Shah
• Barbara Ellers-Lenz
• Marcis Bajars
• Gülseren Güzel
• Paul T Nghiem

抄録

背景:

メルケル細胞がん（MCC）は、転移のリスクが高いことに関連するまれな侵攻性皮膚がんである。2017年、アベルマブ（抗プログラム死リガンド1（PD-L1））は、一部の患者サブセットでの耐久性奏効の発生に基づき、転移性MCC（mMCC）患者に対して初めて承認された治療薬となった。ここでは、アベルマブを投与された転移性MCC患者を対象に、長期的な有効性と安全性のデータ、およびバイオマーカーの探索的解析を報告する。

BACKGROUND: Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare, aggressive skin cancer associated with a high risk of metastasis. In 2017, avelumab (anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1)) became the first approved treatment for patients with metastatic MCC (mMCC), based on the occurrence of durable responses in a subset of patients. Here, we report long-term efficacy and safety data and exploratory biomarker analyses in patients with mMCC treated with avelumab.

方法:

この単群第2相試験（JAVELIN Merkel 200）のコホートにおいて、前化学療法後にmMCCと病勢が進行した患者さんにアベルマブ10mg/kgを2週間ごとに静脈内投与しました。主要評価項目は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors V.1.1に準拠した独立したレビューによる客観的奏効率（ORR）を確認した。その他の評価項目として、奏効期間、無増悪生存期間、全生存期間（OS）、安全性、バイオマーカー解析を行いました。

METHODS: In a cohort of this single-arm, phase 2 trial (JAVELIN Merkel 200), patients with mMCC and disease progression after prior chemotherapy received avelumab 10 mg/kg intravenously every 2 weeks. The primary endpoint was confirmed objective response rate (ORR) by independent review per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors V.1.1. Other assessments included duration of response, progression-free survival, overall survival (OS), safety and biomarker analyses.

結果:

2018年9月14日時点で88例が中央値40.8カ月（範囲36.4～49.7カ月）の追跡調査を受けていた。ORRは33.0％（95％CI 23.3％～43.8％）で、11.4％（10例）の完全奏効を含み、奏効期間中央値は40.5カ月（95％CI 18.0カ月～推定不能）であった。2019年5月2日時点（フォローアップ期間≧44カ月）で、OS中央値は12.6カ月（95％CI 7.5カ月～17.1カ月）、42カ月のOS率は31％（95％CI 22％～41％）であった。PD-L1発現状態で評価可能な長期生存者（OS>36ヵ月）（n=22）のうち、81.8％がPD-L1+腫瘍を有していた。探索的バイオマーカー解析では、高い腫瘍突然変異負荷（メガベースあたり2つ以上の非同義体細胞変異）と高い主要組織適合性複合体クラスI発現（発現が最も高い腫瘍の30％）が、ORRとOSの改善傾向と関連していた。長期安全性評価（追跡期間36カ月以上）では、新規または予期せぬ有害事象は報告されず、治療関連死は発生しませんでした。

RESULTS: As of 14 September 2018, 88 patients had been followed up for a median of 40.8 months (range 36.4-49.7 months). The ORR was 33.0% (95% CI 23.3% to 43.8%), including a complete response in 11.4% (10 patients), and the median duration of response was 40.5 months (95% CI 18.0 months to not estimable). As of 2 May 2019 (≥44 months of follow-up), the median OS was 12.6 months (95% CI 7.5 to 17.1 months) and the 42-month OS rate was 31% (95% CI 22% to 41%). Of long-term survivors (OS >36 months) evaluable for PD-L1 expression status (n=22), 81.8% had PD-L1+ tumors. In exploratory biomarker analyses, high tumor mutational burden (≥2 non-synonymous somatic variants per megabase) and high major histocompatibility complex class I expression (30% of tumors with highest expression) were associated with trends for improved ORR and OS. In long-term safety assessments (≥36 months of follow-up), no new or unexpected adverse events were reported, and no treatment-related deaths occurred.

結論:

アベルマブはmMCC患者において持続的な奏効と有意義な長期生存率を示し、この疾患の標準治療の選択肢としてアベルマブを強化した。

CONCLUSIONS: Avelumab showed continued durable responses and meaningful long-term survival outcomes in patients with mMCC, reinforcing avelumab as a standard-of-care treatment option for this disease.

試験登録番号:

NCT02155647.

TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT02155647.

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