日本語AIでPubMedを検索
Bicalutamideはミトコンドリア障害を引き起こすことで腎障害を誘発する 活性酸素障害とHIF-1のアップレギュレーション
Bicalutamide Elicits Renal Damage by Causing Mitochondrial Dysfunction ROS Damage and Upregulation of HIF-1.
PMID: 32403414 PMCID: PMC7247665. DOI: 10.3390/ijms21093400.
抄録
ビカルタミド（Bic）を用いたアンドロゲン遮断薬の併用療法は、前立腺がん（PCa）の治療法として選択されています。しかし、Bicは通常の臨床用量でも心血管系や腎障害に関連した副作用を示すことが多い。我々はこれまでに、Bicが中隔細胞を選択的に損傷することを発見しており、ラットのin vivoモデルにおいてもBicによる腎障害が確認されている。本研究では、ラット中隔細胞モデルを用いてさらに検討を進めた。その結果、Bicは乳酸脱水素酵素遊離、活性酸素種（ROS）産生、リソソーム集団、腎傷害分子-1を増加させ、N-カドヘリンを減少させることが明らかになった。Bicはミトコンドリアの膨潤を誘発し、ミトコンドリア電位を低下させ、その結果、酸素消費率（OCR）、最大呼吸、ATP産生が著しく抑制された。低酸素誘導因子(HIF)-1転写活性とメッセンジャーRNAは用量依存的に有意に上昇した。HIF-1タンパク質は24時間後にピーク値に達し、その後急速に減少した。BCL2/アデノウイルス E1B 19-kDa タンパク質間相互作用タンパク質 3 と切断されたカスパーゼ 3 は、Bic (60 M)によって用量依存的に発現が亢進し、最終的には細胞のアポトーシスを引き起こした。Bicは腎障害活性酸素を誘導し、HIF-1経路を調節することが示唆され、臨床的には抗酸化剤などの保護剤を併用することが推奨される。
Combined androgen blockade using bicalutamide (Bic) is a therapeutic choice for treating prostate cancer (PCa). However, even at regular clinical dosages, Bic frequently shows adverse effects associated with cardiovascular and renal damage. Previously, we found that Bic selectively damaged mesangial cells compared to tubular cells and in an in vivo rat model, we also found renal damage caused by Bic. In the present study, a rat mesangial cell model was used to further the investigation. Results indicated that Bic enhanced lactate dehydrogenase release, reactive oxygen species (ROS) production, lysosome population and kidney injury molecule-1 and decreased N-cadherin. Bic elicited mitochondrial swelling and reduced the mitochondrial potential, resulting in severe suppression of the oxygen consumption rate (OCR), maximum respiration and ATP production. The hypoxia-inducible factor (HIF)-1 transcriptional activity and messenger RNA were significantly upregulated in dose-dependent manners. The HIF-1 protein reached a peak value at 24 h then rapidly decayed. BCL2/adenovirus E1B 19-kDa protein-interacting protein 3 and cleaved caspase-3 were dose-dependently upregulated by Bic (60 M) and that eventually led to cell apoptosis. It is suggested that Bic induces renal damage ROS and modulates HIF-1 pathway and clinically, some protective agents like antioxidants are recommended for co-treatment.